Doç. Dr. Cihangir Mutlu ERCAN
Doç. Dr. S.Temel CEYHAN

Günümüzde yardımcı üreme teknikleri sayesinde insan üreme sisteminin anlaşılmasına yönelik bilgilerimiz daha ileri düzeye taşınmıştır. İnsan üremesi bir oositin fertilizasyonu ile başlayıp, bir dizi moleküler olayları takiben, altıncı günde blastokist gelişimi ve embriyonik kutubun implantasyon penceresinde endometriyuma tutunması ile gerçekleşir. Sağlıklı gebelik oluşumunda oosit, sperm ve embriyo kalitesi yanı sıra, endometriyal yatağın uygunluğu en önemli unsurlardandır. Sağlıklı embriyo gelişimine paralel endometriyumun senkronizasyonu ve implantasyona duyarlılaşması ise gebeliğin gelişim ve idamesinde ki en kritik basamaktır.

Artifisiyel siklüslarda naturel sikluslardan farklı olarak transfer edilen embriyonun düşük implantasyon oranları başarımızı etkileyen önemli bir faktördür. Embriyo implantasyon oranı %25-30 aralığında (1) olup, uygunsuz uterin reseptivite implantasyon başarısızlığının yaklaşık 2/3’ünden sorumlu tutulmaktadır. Bu başarısızlıkta embriyonun payı ise 1/3 ile sınırlıdır (2). Açıklanamayan implantasyon başarısızlıklarında; iyi hormonal indüksiyon, kaliteli embriyolar, iyi endometriyal gelişim ve herhangi bir endometriyal patoloji saptanmamış olmasına karşın endometriyal reseptif dönemin kaçırılması veya suboptimal oluşu embriyo implantasyonunun oluşmamasında halen anahtar rol oynamaktadır (3).

Bugün için implantasyon aşamaları üç basamakta tanımlanmıştır; Apozisyon, Adezyon ve İnvazyon. Özetle değinecek olursak; blastokist apozisyon aşamasında trofoblastik hücreler aracılığıyla reseptif endometriyel epitele tutunurlar. Bu aşamada blastokist ile endometriyumun etkileşimine bağlı hücrelerde polarite kaybı, pinopodların oluşması, Musin-1 (MUC-1) üretimi ile blastokistin endometriyum yüzeyi uygun alanının buluşması gerçekleşir. Pinopodlar; uterodomlar olarakta adlandırılır ve doğal menstrüel siklusun 19-21. günleri arasında oluşan endometriyal epitelyal hücre membran mikro çıkıntıları olarak bilinirler. Pinopodların gelişiminde luteal faz dominant hormonu; progesteron ve HOXA-10 gen transkripsiyonu sorumludur. Adezyon aşamasının önemli sitokinlerinden; Leukemia inhibiting factor’ de (LIF) pinopodlar tarafından salgılanır (4,5). Endometriyum lüminal yüzeyi glikoprotein bir yapı ile kaplıdır ve majör proteini progesteron etkisi altında salınan MUC-1’ dir. MUC-1 embriyonun uygun tutunma alanına taşınma ve yönlendirilmesinden sorumludur. Apozisyonu, adezyon basamağı takip eder ve kısaca invazif blastokistin lüminal epitele penetrasyonu olarak tariflenebilir (6). Bu aşamada blastokist ve endometrium arasında yoğun bir etkileşim vardır, implantasyonda hücreler arası ve hücre dışı matriks etkileşimleri hücre yüzey adezyon molekülleri sayesinde olur. Bu yüzey adezyon moleküllerinden en iyi bilinenleri; İntegrin, Kaderin, Selektin ve immünglobulinlerdir (7). Desidualize endometriyum ve erken embriyo, hücre adezyonunu sağlayan Laminin ve Fibronektin gibi ekstrasellüler matriks komponentlerini eksprese ederler (8). Bu dönemde büyüme faktörleri ve sitokinlerle birlikte birçok molekül embriyo ile endometriyum arasında sinyal iletimine yardımcı olarak adezyonu sağlarlar. İnvazyon evresi kontrolü ise, trofoblastların etkisi altında olup trofoblastların luminal epitel ve bazal laminadan geçerek endometriyal stroma içerisine doğru penetre olmaları ile karakterizedir. Bu evre sayesinde embriyonun vitalitesini devam ettirmesi için gereken maternal vasküler yatağın işgali ve gelişmiş plasental sistemin oluşumu sağlanır (9). Bu aşamada sinsityotrofoblastlara invazyon yeteneği kazandıran ve plazminojenin, plazmine dönüşümünü sağlayan matrix metalloproteinazların salınmasına yol açan plazminojen aktivatörünün kısıtlayıcı basamağı, desidual hücrelerin majör ürünü olan Plasminojen Aktivatör İnhibitörü-1( PAI-1)’dir (10).

Her ne kadar blastokist farklı insan dokularına implante olma kapasitesine sahipse olsa da, ilginçtir ki, bu fenomen normal menstrüel siklusun ancak 19-24. günleri arasında (LH piki + 7-11. günleri) endometriyumda gerçekleşebilmektedir (11). İşte bu kritik dönem “implantasyon penceresi” olarak tariflenir ve insan endometriyumunun blastokistin tutunmasına yönelik en uygun morfolojik ve fonksiyonel değişimlerin gerçekleştiği süreyi tanımlamada kullanılır. Progesteron, endometriyel reseptif dönemin oluşumundaki kritik hormondur ve bir progesteron antagonisti olan RU486’nın kullanıma girmesiyle, embriyonun hayatta kalımı ve implantasyondaki rolü daha iyi anlaşılmıştır (12). İlk kez 1929’da tanımlanan, düşük progesteron düzeylerinin gebelik kayıplarından sorumlu tutulabileceği kavramı, bugün ART sikluslarından daha iyi bildiğimiz ‘luteal faz defekti’ olarak karşımıza çıkmaktadır.

Endometriyal reseptivitenin gösterilmesinde pinodopodlara dair ilk çalışma, Psychyos tarafından ortaya atılmış ve günümüzde pinopodların insan endometriyumu reseptif penceresinde bir biomarker olarak gösterilmesi ile sürdürülmüştür (13). Embriyonun erken tutunma ve invazyonunun menstruel siklusun ancak 19. gününde gerçekleştiği ise Herting A.T. ve ark.’ nın çalışmasında gösterilmiştir (14). Ancak 90’lı yıllara gelindiğinde Navot D. ve ark. insanlarda donör embriyoları kullanarak reseptif endometriyumun insan endometriyal siklusunda progesteronun maksimum konsantrasyona ulaştığı 4-5 günlük süreçte gerçekleştiğini ortaya koymuşlardır (8). Sonuçta, endometriyal reseptif pencere siklusun 19-20. günlerinde epitelyal östrojen ve progesteron reseptörlerinin kaybolması ile belirmektedir. Bugün fertil kadınlarda endometriyal reseptiviteyi anlamamız bize açıklanamayan infertilite ve rekürren gebelik kayıplarını anlamada yol gösterici olmuştur (15). Endometriyal reseptivitenin değerlendirilmesi ve günümüz bilgilerine ulaşılması uterin sekresyonların ince katman kromotografisi, immünohistokimya, reverse transkripsiyon – PCR, DNA mikro array, micRNA çalışmaları ve proteomik analizler sayesinde olmuştur (16).

Endometriyum luminal epiteli optimal kondisyonlar altında embriyoların tutunmasına müsaade eden bir bekçi gibi görev yapmakta; glandular hücreler ve altta yatan stromadan farklı olarak özelleşmiş epitelyal hücreler bu tutunma ve invazyonda ilk bariyer mekanizmayı oluşturmaktadırlar(17). Uterodomlar veya pinopodlar olarak bilinen mikroskopik projeksiyonlar 4-5 gün süren reseptif dönemin değerlendirilmesinde potansiyel belirteç olarak gösterilmişlerdir (18). Kanıtlar göstermektedir ki, in-vitro ortamda embriyo bu yapılarla etkileşime girmektedirler. Pinopodların değerlendirilmesi büyük ölçüde subjektif olmaktadır. Endometriyal örneklerde bulunup bulunmamaları; ya gözüküp kaybolmalarına veya bizim erken değerlendirmemize bağlı henüz oluşmamış olabileceklerinden, kafa karışıklığına yol açabilir. Sonuç olarak, endometriyel reseptif dönemin tanımlanmasında pinopodların varlığının gösterilmesinin, tek başına yeterli olmadığı sonucuna varılabilir.
Diğer lüminal proteinlerden MUC-1, karbonhidrat glikoprotein yapısında olup lüminal yüzeyde glikokaliks bir katman oluşturur ve implantasyon için bir bariyer görevi yapar. MUC-1’ in implantasyon döneminde fare deneylerinde kaybolduğu gösterilmiştir. İnsanlarda ise MUC-1 endometriyal reseptif dönem boyunca sentezlenmekte ve endometriyal reseptivitenin belirlenmesinde aktif çalışılan proteinlerden biri olma özelliğini korumaktadır (19). Endometriyal biomarker olmaya aday endometriyum lümeninde saptanabilen ve embriyo yapışmasında görev alan proteinler trophinin (20), L-selectin ligand (21) ve heparin-binding epidermal growth factor – like growth factor (HB-EGF) (22) olabileceği bildirilmiştir. Fakat bunların hiçbirisinin endometriyal reseptivite değerlendirilmesinde faydalı olduğuna dair elde yeterli veri yoktur.
İnfertilite ile ilişkilendirilmiş iyi endometriyal belirteçlerden bir tanesi de αγβ3 integrin olup, heterodimerik glikoprotein yapısına sahip plazma membranına gömülü hücre adezyon molekülleridir (23). Bu molekülün lüminal ve glandüler yüzey epitelinde ortaya çıkması endometriyum implantasyon penceresine denk gelmektedir (24). αγβ3 integrin ekspresyonu hız kısıtlayıcı basamağı β3 alt birimidir ki, bu da HOXA-10 geni tarafından regüle edilir (25). HOXA-10 gen ekspresyonunda, aynı zamanda hafif endometriozisli kadınların ötopik endometriyumlarında da anlamlı azalma bildirilmiş olup, endometriozis ilişkili infertilitede sorumlu tutulan mekanizmalardan birisidir (26). αγβ3 integrin’e benzer şekilde, endometriyal HOXA-10 ekspresyonunda; adenomiyozis, polikistik over sendromu ve hidrosalpinks vakalarında azalma saptanılmıştır. Hidrosalpenks olgularında salpenjektomi sonrası αγβ3 integrin düzeyleri ile HOXA-10 seviyelerinde artış bildirilmiştir (27). Öyle ki, αγβ3 integrin ekspresyonu gösterilen endometriozis olgularının gebelik başarı oranları ekspresyon gösterilmeyen olgulara göre anlamlı şekilde daha yüksektir (16). Her ne kadar αγβ3 integrin endometriyal reseptivitenin tahmininde ümit vaat eden bir belirteç olarak gözükse de bu konuda daha geniş çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Endometriyum bilindiği üzere östrojen ve progesteronun kontrolü altındadır ve bizim IVF tedavisi esnasında uyguladığımız ovaryan hiperstimülasyona sekonder ortaya çıkan anormal östrojen ve progesteron düzeyleri endometriyal morfolojiyi etkileyerek reseptiviteyi bozabilir (28). Bunun en iyi ispatı donör oosit sikluslarında alıcının yaşından bağımsız olarak elde edilen yüksek implantasyon ve gebelik oranlarıdır (29). IVF sikluslarında reseptivitenin etkilenmesinin nedenlerinden birisi de; GnRH agonist baskılamasına rağmen progesteron konsantrasyonlarının endojen LH artışına bağlı folliküler fazda normalin üzerinde seyri olarak gösterilebilir (30). Güncel bilgi olarak HCG günü progesteron yüksekliği daha düşük gebelik oranları ile ilişkilendirilmiştir ve hatta aynı tabloda devam eden gebelik oranlarıda etkilenmekte ve IVF başarı oranları düşmektedir (31,32). GnRH agonist ve antagonist IVF sikluslarında serum progesteron konsantrasyonunun >1.5 ng/ml üzerinde oluşu anlamlı olarak daha düşük klinik gebelik oranları ile koreledir (32). Kyrou ve ark. ovulasyon indüksiyon protokollerinde yüksek estrodiol seviyelerinde elde edilecek yüksek oosit sayısı ile orantılı, daha erken ve yüksek progesteron konsantrasyonlarına ulaşılacağını bildirmişlerdir (33). Bu ilişkiden çıkarılacak sonuç, yüksek yanıtlı olgularda bir veya birden fazla mekanizmanın erken progesteron yükselmesine yol açabileceğidir. Belki de, gelecekte hasta yanıtına göre özelleştirilmiş protokoller, bugün yapmakta olduğumuz foliküllerin sayı ve ebatlarına göre zamanlamasını belirlediğimiz HCG uygulamasının yerini alacaktır. Örneğin; yüksek yanıtlı olgularda endometriyal reseptivitenin erken progesteron yükselmesinden etkilenmesini önlemeye yönelik HCG tetikleme zamanının normal ve düşük yanıtlı olgulara göre daha erkene çekilmesi iyi bir klinik uygulama olarak görülebilir (3). Konuya ilişkin belki de en iyi destekleyici bulgu, Edwards ve ark.’ nın yüksek yanıtlı olgularda (34) 10-17.5 mm follikülerden %69 matur oosit elde etmeleri olarak gösterilebilir. Bugün için bilgilerimiz erken progesteron yükselmesi saptananılan olgularda başarılı gebelik elde edebilmek için tüm embriyoların vitrifikasyonu ve doğal siklusta transferini destekler yöndedir(35). Sonuç olarak, önerimiz her siklusta ovulasyonun tetiklenmesi aşamasında progesteron konsantrasyonun uygun metod ile referans değer 1.5ng/ml olacak şekilde değerlendirilmesi, implantasyon başarımızı iyileştirerek gebelik sonuçlarımızı olumlu etkileyecektir.
Son yıllarda literatürde endometriyel reseptivitenin tayininde yeni teknolojilerin ve bununla ilişkili terminolojilerin kullanımına dair birçok yayına rastlanabilmektedir. Bu terminolojilerin belli başlıları; ‘’transcriptomics’’ bir hücre veya dokunun transkripte ettiği tam zincir RNA analizini tanımlarken, ‘’genomic’’ çalışmalar gen analizini, ‘’proteomic’’ çalışmalarsa alınan örneklerdeki protein analizini tariflemede kullanılır. 1990’ lı yıllardan beri tek veya kombine biomarker kullanımı(αγβ3 integrin(23), nuklear pore proteinleri(36) ve LIF(37)) endometriyal resptivitenin belirtilmesinde gündemdeyken, yakın zamanda genomik bir araştırma olan Endometriyal reseptivite array (ERA) bugüne dek gösterilen en ideal test olarak ön plana çıkmaktadır (38). ERA’ nın histolojik günlemeden daha optimal olduğu bildirilmekte rutin olmasa da en uygun embriyo transfer zamanlamasını belirleyebilmektedir. ERA’da tek bir dizide, endometriyal siklusun farklı dönemlerinde regüle edilen 238 gen analiz edilmektedir. Bunlardan 134 tanesi reseptif faza ait spesifik trankriptomik yapılardır. ERA testinin endometriyal günü belirlemede duyarlılığı 0.8857, özgüllüğü 0.9976 olarak bildirilmiştir ve klinik veriler ışığında halen araştırılmaları devam ettirilmektedir (39).

Endometriyal reseptivite başlığı altında vurgulanması gereken bir diğer önemli başlık tekrarlayan implantasyon başarısızlıklarıdır (RIF). Genel konsensus 2-6 IVF siklus ( 3’ü taze siklus) başarısızlığı bir çok klinisyen tarafından RIF olarak tanımlanmaktadır (40). Rekürren gebelik kayıplarında trombofililer, immünolojik faktörler, genetik faktörler dışında endometriyal reseptiviteyi ilgilendiren nedenlerin başında reseptif periyodun kaçırılması veya muhtemel luteal faz yetersizliği olarak düşünülebilir. RIF’te luteal fazın progesteron desteği ile iyileştirilmesinin yanı sıra, bu dönemde askorbik asit (41), prednisolon (42), aspirin (43) kullanımları denenmiş, ancak hiçbirisi güncel olan bir önceki siklus endometriyal hasarlanma yaratılmasından daha ümit vaat eden bir yöntem olarak öne çıkmamıştır. Endometriyumun bir önceki siklusta histeroskopik veya pipel biyopsi/hasarlamasının reseptiviteyi bir sonraki siklusta glicodelin A, laminin α4, integrin α6 ve MMP1 gibi faktörlerin gen ekspresyonlarını artırması ve bu sayede reseptivitenin iyileştirilerek implantasyona uygun hale getirilmesi amaçlanmıştır. Endometriyal hasarlanma ile ilgili yapılan bir meta analizde (44), IVF siklusu öncesinde yapılan hasarlanmanın faydalı olduğu bildirilmiştir. Ancak faydası gösterilmiş olan bu işlemle ilgili tartışmalı olan konu, endometriyal hasarlamanın tüm IVF hastalarımıza uygulanıp uygulanmayacağıdır.
Sonuç olarak, endometriyal reseptivite halen araştırmaya açık bir konu olup, mevcut bilgilerimiz bazı potansiyel biomarkerlara işaret etmekte ancak bunların rutin kullanıma girmesi için halen daha fazla çalışmalara ve internasyonel konsensus kararlarına ihtiyaç duyulmaktadır.

Kaynaklar

1. De los Santos MJ, Mercader A, Galán A, Albert C, Romero JL, Pellicer A. Implantation rates after two, three, or five days of embryo culture. Placenta. 2003 Oct;24 Suppl B:S13-9.
2. Le´de´e-Bataille, N., Lapre´e-Delage, G., Taupin, J.L., Dubanchet, S., Frydman, R., Chaouat, G., 2002. Concentraion of leukaemia inhibitory factor (LIF) in uterine flushing fluid is highly predicitve of embryo implantation. Hum. Reprod. 17, 213–218.
3. Fatemi HM, Popovic-Todorovic B. Implantation in assisted reproduction: a look at endometrial receptivity. Reprod Biomed Online. 2013 Nov;27(5):530-8.
4. Nikas G, Aghajanova L. Endometrial pinopodes: some more understanding on human
implantation? Reprod Biomed Online. 2002;4 Suppl 3:18-23.
5. Kabir-Salmani M, Nikzad H, Shiokawa S, Akimoto Y, Iwashita M. Secretory role for human uterodomes (pinopods): secretion of LIF. Mol Hum Reprod. 2005 Aug;11(8):553-9.
6. Enders, A.C., Nelson, D.M., 1973. Pinocytotic activity of the uterus of the rat. Am. J. Anat. 138, 277–299.
7. Carson DD, Tang JP, Julian J. Heparan sulfate proteoglycan (perlecan) expression by mouse embryos during acquisition of attachment competence. Dev Biol. 1993 Jan;155(1):97-106.
8. Navot D, Scott RT, Droesch K, Veeck LL et al. The window of embryo transfer and
the efficiency of human conception in vitro. Fertil Steril. 1991;55:114-8.
9. Guzeloglu-Kayisli O, Basar M, Arici A. Basic aspects of implantation. Reprod
Biomed Online. 2007 Dec;15(6):728-39.
10. Gonzales DS, Jones JM, Pinyopummintr T, Carnevale EM et al. Trophectoderm projections: a potential means for locomotion, attachment and implantation of bovine, equine
and human blastocysts. Hum Reprod. 1996;11:2739-45.
11. Wilcox AJ, Baird DD, Wenberg CR. Time of implantation of the conceptus and loss of pregnancy. N Engl J Med 1999;340:1796–9
12.Baulieu EE. Contragestion and other clinical applications of RU-486, an antiprogesterone at the receptor. Science 1989;245:1351–7.
13. Psychoyos A. Hormonal control of ovoimplantation. Vitam Horm 1973;31:201–56.
14. Hertig AT, Rock J, Adams EC. A description of 34 human ova within the first 17 days of development. Am J Anat 1956;98:435–93.
15. Strauss JF III, Lessey BA. The structure, function and evaluation of the female reproductive tract. In: Strauss JF III, Barbieri RL, editors. Reproductive endocrinology: physiology, pathophysiology and clinical management. New York: W.B. Saunders; 2006.
16. Lessey BA. Assessment of endometrial receptivity. Fertil Steril. 2011 Sep;96(3):522-9.
17. Raab G, Kover K, Paria BC, Dey SK, Ezzell RM, Klagsbrun M. Mouse preimplantation blastocysts adhere to cells expressing the transmembrane form of heparin-binding EGF-like growth factor. Development 1996;122:637–45.
18. Bentin-Ley U, Sj^ıgren A, Nilsson L, Hamberger L, Larsen JF, Horn T. Presence of uterine pinopodes at the embryo-endometrial interface during human implantation in vitro. Hum Reprod 1999;14:515–20.
19. Carson DD, Julian J, Lessey BA, Prakobphol A, Fisher SJ. MUC1 is a scaffold for selectin ligands in the human uterus. Front Biosci 2006;11:2903–8.
20. Fukuda MN, Sato T, Nakayama J, Klier G, Mikami M, Aoki D, et al. Trophinin and tastin, a novel cell adhesion molecule complex with potential involvement in embryo implantation. Genes Dev 1995;9:1199–210.
21.Margarit L, Gonzalez D, Lewis PD, Hopkins L, Davies C, Conlan RS, et al. L-selectin ligands in human endometrium: comparison of fertile and infertile subjects. Hum Reprod 2009;24:2767–77.
22. Aghajanova L, Bjuresten K, Altmae S, Landgren BM, Stavreus-Evers A. HB-EGF but not amphiregulin or their receptors HER1 and HER4 is altered in endometrium of women with unexplained infertility. Reprod Sci 2008;15:484–92.
23. Lessey BA, Castelbaum AJ. Integrins and implantation in the human. Rev Endocr Metab Disord 2002;3:107–17.
24. Creus M, Balasch J, Ordi J, F_abregues F, Casamitjana R, Quinto L, et al. Integrin expression in normal and out-of-phase endometria. Hum Reprod 1998;13:3460–8.
25. Daftary GS, Troy PJ, Bagot CN, Young SL, Taylor HS. Direct regulation of beta3-integrin subunit gene expression by HOXA10 in endometrial cells. Mol Endocrinol 2002;16:571–9.
26. Taylor HS, Bagot C, Kardana A, Olive D, Arici A. HOX gene expression is altered in the endometrium of women with endometriosis. Hum Reprod 1999;14:1328–31.
27. Littman E, Giudice L, Lathi R, Berker B, Milki A, Nezhat C. Role of laparoscopic treatment of endometriosis in patients with failed in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 2005;84:1574 8.
28. Thomas, K., Thomson, A.J., Sephton, V., Cowan, C., Wood, S., Vince, G., Kingsland, C., Lewis Jones, D., 2002. The effect of gonadotrophic stimulation on integrin expression in the endometrium. Hum. Reprod. 17, 63–68.
29. Soares, S.R., Troncoso, C., Bosch, E., Serra, V., Simon, C., Remohi, J., Pellicer, A., 2005. Age and uterine receptiveness: predicting the outcome of oocyte donation cycles. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 4399–4404.
30. Fanchin, R., Righini, C., Olivennes, F., Ferreira, A.L., de Ziegler, D., Frydman, R., 1997. Consequences of premature progesterone elevation on the outcome of in vitro fertilization insights into a controversy. Fertil. Steril. 68, 799–805.
31. Kolibianakis, E.M., Venetis, C.A., Bontis, J., Tarlatzis, B.C., 2012. Significantly lower pregnancy rates in the presence of progesterone elevation in patients treated with GnRH antagonists and gonadotrophins: a systematic review and meta-analysis. Curr. Pharm. Biotechnol. 13, 464–470.
32. Bosch, E., Labarta, E., Crespo, J., Simo´n, C., Remohı´, J., Jenkins, J., Pellicer, A., 2010. Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles. Hum. Reprod. 25, 2092–2100.
33. Kyrou, D., Popovic-Todorovic, B., Fatemi, H.M., Bourgain, C., Haentjens, P., Van Landuyt, L., Devroey, P., 2009. Does the estradiol level on the day of human chorionic gonadotrophin administration have an impact on pregnancy rates in patients treated with rec-FSH/GnRH antagonist? Hum. Reprod. 24, 2902–2909.
34. Edwards, R.G. (Ed.), 1980. The ovary. In: Conception in the Human Female. Academic Press, New York, p. 343.
35. Fatemi, H.M., Kyrou, D., Bourgain, C., Van den Abbeel, E., Griesinger, G., Devroey, P., 2010. Cryopreserved-thawed human embryo transfer: spontaneous natural cycle is superior to human chorionic gonadotropin-induced natural cycle. Fertil. Steril. 94, 2054–2058.
36. Guffanti, E., Kittur, N., Brodt, Z.N., Polotsky, A.J., Kuokkanen, S.M., Heller, D.S., Young, S.L., Santoro, N., Meier, U.T., 2008. Nuclear pore complex proteins mark the implantation window in human endometrium. J. Cell Sci. 121, 2037–2045.
37. Tawfeek, M.A., Eid, M.A., Hasan, A.M., Mostafa, M., El-Serogy, H.A., 2012. Assessment of leukemia inhibitory factor and glycoprotein 130 expression in endometrium and uterine flushing: a possible diagnostic tool for impaired fertility. BMC Womens Health 12, 10.
38. Diaz-Gimeno, P., Ruiz-Alonso, M., Blesa, D., Bosch, N., Martinez- Conejero, J.A., Alama, P., Garrido, N., Pellicer, A., Simon, C., 2013. The accuracy and reproducibility of the endometrial receptivity array is superior to histology as a diagnostic method for endometrial receptivity. Fertil. Steril. 99, 508–517.
39. Díaz-Gimeno P, Ruiz-Alonso M, Blesa D, Bosch N, Martínez-Conejero JA, Alamá P,Garrido N, Pellicer A, Simón C. The accuracy and reproducibility of the endometrial receptivity array is superior to histology as a diagnostic method forendometrial receptivity. Fertil Steril. 2013 Feb;99(2):508-17
40. Tan, B.K., Vandekerckhove, P., Kennedy, R., Keay, S.D., 2005. Investigation and current management of recurrent IVF treatment failure in the UK. BJOG 112, 773–780.
41. Griesinger, G., Franke, K., Kinast, C., Kutzelnigg, A., Riedinger, S., Kulin, S., Kaali, S.G., Feichtinger, W., 2002. Ascorbic acid supplement during luteal phase in IVF. J. Assist. Reprod. Genet.19, 164–168.
42. Boomsma, C., Boomsma, C., Keay, S., Macklon, N., 2012. Peri implantation glucocorticoid administration for assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst. Rev. 13, CD005996.
43. Groeneveld, E., Broeze, K.A., Lambers, M.J., Haapsamo, M., Dirckx, K., Schoot, B.C., Salle, B., Duvan, C.I., Schats, R., Mol, B.W., Hompes, P.G., 2011. Is aspirin effective in women undergoing in vitro fertilization (IVF)? Results from an individual patient data meta-analysis (IPD MA). Hum. Reprod. Update 17, 501–509.
44. Potdar, N., Gelbaya, T., Nardo, L.G., 2012. Endometrial injury to overcome recurrent embryo implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Reprod. Biomed. Online 25, 561–571.