Yrd Doç Dr Erhan ŞİMŞEK
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum

İnsan üreme süreci kendi doğasında rölatif olarak inefektif bir süreçtir ve fertilite araştırması normal olan çiftlerde bile aylık fekündite oranları %20-25’i geçmemektedir. Asiste reprodüktif teknolojiler (ART), günümüz infertilite tedavisinde başarıyla uygulanan tedavi seçeneklerindendir. Asiste reprodüktif teknikler de doğal fekundite oranlarından belirgin yüksek başarılar sağlayamamaktadırlar. Tek embryo transferinin kanuni zorunluluk olduğu ülkemizde ortalama canlı doğum oranları %20-30 civarındadır. Ortalama üç IVF denemesinde %40-55 arasında bir başarı söz konusu iken altı ardışık IVF denemesinde bu oran % 50-75 arasında kalmaktadır. Görüldüğü gibi tekrarlayan IVF denemeleri, gebelik oranlarını % 100’lere ulaştırmaktan uzaktır ve kayda değer oranda çift tekrarlayan IVF denemeleri ile de çocuk sahibi olamamaktadır. Üstelik IVF tedavisinde gebelik oranları üçüncü başarısız siklustan itibaren anlamlı olarak azalmaktadır. Çeşitli kereler uygulanan IVF tedavileriyle gebe kalamayan hastalarda tekrarlayan IVF başarısızlığından söz etmek mümkündür. Ancak tekrarlayan IVF başarısızlığı ile tekrarlayan implantasyon başarısızlığını birbirinden ayırmak gereklidir. Tekrarlayan İmplantasyon Başarısızlığı (RIF) tekrarlayan IVF başarısızlıkları içerisinde, iyi kalite embryo transferine rağmen, gebelik oluşturulamamış bir alt grubu ifade etmektedir. Burada sözü geçen implantasyon oranı önemli bir klinik gebelik verisidir ve ultrasonografik değerlendirmede uterin kavitedeki gestasyonel kese sayısının, transfer edilen toplam embryo sayısına oranı olarak ifade edilmektedir.

RIF tanımı net olmayan bir durumu ifade eder ve tanı kriterleri açısından bir konsensus bulunmamaktadır. RIF tanımlamasında transfer edilen embryo sayısı, taze ya da dondurulmuş siklus varlığı ve embryo kalitesini ve transfer edilen embriyoların aşamasını (klivaj veya blastyokist ) değerlendirmeye alan farklı kriterlere dayanan tanımlamalar öne sürülmüştür[1]. Bu tanımlar arasında en sık kullanılanları transfer edilen embryo sayısını ve toplam denenen siklus sayısını dikkate alan tanımlamalardır. Ancak ART’de yaşanan gelişmeler ve blastokist aşamasında embryo transferi gibi uygulamalarla implantasyon oranları ve gebelik ve canlı doğum oranları yükselmektedir ve bu durum RIF tanımlamasını da etkilemektedir. Bugün RIF tanımı eldeki veriler ışığında şu şekilde yapılabilir; 40 yaş altı hastalarda taze veya dondurulmuş en az üç siklusta ve toplamda en az 4 adet iyi kalite embryo verilmesine rağmen gebelik kesesi ile sonuçlanmayan hastalar RIF olarak tanımlanabilir. [2-4]. Ancak bilinmelidir ki bu tanımlamada diğer tüm RIF tanımlamaları gibi hipotez kaynaklıdır ve test edilip klinik kullanımı sınanmış değildir.
Embryo ve uterus arasında implantasyon sürecini etkileyen multipl faktörler mevcuttur. RIF olgularının günümüzdeki araştırma ve tedavisi embryonal faktörlere ve maternal faktörlere odaklanmaktadır. RIF tanımlamasına “iyi embryo transferi” dahil edildiği müddetçe uterus esas şüpheli olarak kalacaktır. Ancak embryo değerlendirme yöntemlerimiz mükemmel bir doğrulukla iyi kalite embryoları belirlemekten uzak olduğu için gamet ve embryoların da belirli bir oranda RIF olgularına yol açacağını da göz önüne almalıyız.
Kısıtlı oosit kalitesi özellikle stimulasyona cevabı yetersiz hastalarda RIF sebebi olabilmektedir. Son yıllarda azalmış oosit kalitesi yanında kumulus hücrelerinin implantasyondaki önemini sorgulayan çalışmalar da yayınlanmıştır[5, 6]. Granuloza hücreleri prostaglandinler, angiogenik faktörler salgılayarak implantasyonda ve angiogenezde rol oynayabilirler ve implantasyon başarısını artırabilirler[7]. Benzer şekilde sperm kalitesinin de embryo kalitesini ve implantasyonu etkilediği ve dolayısıyla gebelik oranları üzerine etki ettiği düşünülmektedir. Özellikle sperm DNA hasarının kötü embryo gelişimi üzerine etkili olduğu düşünülmektedir[8]. Günümüzde sperm DNA hasarını belirleyen çeşitli yöntemler ve testler vardır ve >%30 DNA fragmantasyonu olan hastalarda implantasyon ve gebelik oranlarının daha düşük olduğu ve abortus oranlarının arttığı bildirilmişse de günümüz literatürü ışığında sperm DNA fragmantasyon indeksi belirlemenin klinik değerinin belirsiz olduğu ve bu indeksin deneysel bir veri olarak ele alınması gerektiği bilinmelidir.[9].
Tekrarlayan IVF başarısızlığı olan olgularda parental kromozomal bozukluklar da RIF sebebi olabilmektedir. Özellikle dengeli translokasyonlar önem taşırlar[10]. RIF tanımına uyan hastalarda kromozomal anormalliklerin arttığı ve bu hastaların yönetiminde karyotip analizini gerekli gören çalışmalar çoğunluktadır [11]. Özellikle translokasyon taşıyıcılarında Pre-implantasyon Genetik Tanı (PGD) gerçekçi bir tedavi seçeneği oluşturmaktadır[12]. Şiddetli erkek infertilitesinde erkek partnerin karyotip analizi IVF öncesi genellikle önerilmektedir. RIF hastalarında genetik anormallikler %2,5 veya daha üzerinde olup genel toplumdan yüksek saptandığı için bu hastaların yönetiminde karyotip analizi önerilmektedir[10, 11].
Doğumsal uterin anomalilerin tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilişkileri iyi tanımlanmıştır ancak RIF ile ilişkileri tartışmalıdırlar. En sık anomali olan septat uterusta rekürren abortus oranı yüksektir ancak uterin septum ile infertilite ve RIF ile ilişkisi tartışmalıdır.[13]. Diğer pek çok uterin anomalinin de RIF ile ilişkisi zayıftır ya da bilinmemektedir (unikorn uterus, uterin bikornus ve rudimenter horn vb). Histerosalpingografi (HSG) uterin konjenital anomalilerin taranmasında ilk tercih edilecek tetkiktir ayrıca HSG hidrosalpenks tanısını belirlemekte de önemlidir. Endometrial bütünlüğü bozan ya da etkileyen myoma uteri, endometrial polip ve intrauterin adezyon gibi patolojiler de RIF ile ilişkili olabilmektedir. RIF tanımına uyan hastalarda intrauterin patolojilerin tanısı ve tedavisinde histeroskopi altın standardttır. Daha önce uterin anomali düşündürmeyen tekrarlayan IVF başarısızlıkları bulunan hastaların %10 ile %50 kadarında uterin partolojiye rastlanmıştır[14]. Histeroskopinin endometrial patolojisi bulunmayan hastalarda dahi implantasyonu artırdığına dair pekçok çalışma yayınlanmıştır[14, 15]. Ancak RIF olgularında tanısal histeroskopinin tek başına olumlu etkisini araştıran çalışma sayısı azdır ve genel olarak histeroskopinin gebelik oranlarını artırabildikleri bildirilmiştir[16]. Histeroskopi, intrauterin patolojilerin varlığı gibi çoğu durumda da efektif bir tedavi seçeneği sunması bakımından da önemlidir. Submüköz myomlar ve kaviteyi distorsiyona uğratan intramural myomların gebelik ve implantasyon oranlarını bozduğuna dair kanıt düzeyi yüksek veri birikmiştir ayrıca bu tür myomların çıkartılması da gebelik oranlarını artırmaktadır[17-19]. Kaviteyi distorte etmeyen myomların gebelik üzerine etkileri tartışmalıdır ve metaanalizler de bu hastalarda myomektominin gebelik oranları üzerine olumlu etkisini zayıf olarak bulmuşlardır [18, 20]. Endometrial poliplerin gebelik oranlarına olumsuz etkileri ve poliplerin çıkartılması ile artmış gebelik oranları bildiren spontan sikluslar ve intrauterin inseminasyon siklusları bildirilmiştir[21]. IVF siklusları öncesinde saptanan poliplerin alınması genel kabul gören bir yaklaşım ise de bugünkü literatür hangi çapın üzerinde poliplerin alınmasının gerekli olduğu konusunda kesin bir görüş bildirememektedir. Histeroskopi ile tedavi şansı olan diğer intrauterin patoloji adezyonlarlardır ve RIF vakalarında %8,4 adezyonlara rastlanabileceği bildirilmiştir. [16]. Adezyonların histeroskopi ile açılmasının gebelik oranlarını artırabileceği gösterilmiştir. Adenomyozis olguları ise diffüz ve lokalize formlarda uterusu etkileyebilen ve sıklıkla tanısı atlanan ve implantasyon oranlarını olumsuz etkileyen uterin patolojilerdir[22]. Adenomyozis olgularının her zaman ultrasonografi ile teşhis edilememektedir[23]. Subendometrial alanı etkilediği için implantasyona etkisi intramural myomlardan daha fazla beklenmelidir ancak bu konuda yapılmış çalışma sayısı oldukça azdır ve hangi adenomyozis odaklarının çıkartılması gerekliliği ve diffüz adenomyozis vakalarında yaklaşım gibi konular çözüme kavuşturulamamıştır [22, 24]. Hidrosalpenksin IVF gebeliklerinde canlı doğum oranlarında %50 ve üzerinde azalmaya neden olduğu bilinmektedir[25, 26]. Ultrasonografi hidrosalpenks hastalarının tanınmasında genellikle yetersiz kalmaktadır bu nedenle RIF vakalarında, özellikle hidrosalpenks riski bulunan hastalarda, birkaç yıldan eski HSG’lerin tekrarlanması hidrosalpenks olgularının tanınmasına katkı sağlayacaktır. Salpenjektominin gebelik başarısını artırdığı çalışmalarla gösterilmiştir. Operasyon riskinin yüksek ya da kontrendike olduğu durumlarda salpenjektomi yerine proksimal tubal oklüzyonun da benzer gebelik oranları sağladığını ifade eden çalışmalar vardır[27].

Tekrarlayan başarısız IVF denemeleri hastalarda ciddi anksiyete ve depresyona neden olmaktadır. Ayrıca IVF tedavisini bırakma oranları da yüksek seyretmektedir. RIF olgularında hastanın infertilite sebeplerinin, geçmiş sikluslarının ve olası başarısızlık sebeplerinin detaylı irdelenmesi ve olası bulguların ve tedavi seçeneklerinin açıklanması embryologla konsültasyon halinde olan fertilite konusunda deneyimli bir infertilite uzmanı tarafından yapılmalıdır. Hastalara yeterli vakit ayrılarak soruları cevaplanmalı ve olası tedavi seçenekleri rasyonel başarı oranları ve potansiyel riskleri ile bir bütün halinde infertil çift ile tartışılmalıdır.
Sonraki IVF siklusları ve tedavi seçeneklerinden önce varsa temel yaşam şekli iyileştirmeleri önerilmelidir. Bunlar arasında, stres ve anksiyetenin azaltılması, sigara alkol kullanımının önüne geçilmesi ve obesitenin kontrol altına alınması sıralanabilir. Sigara kullanımının, siklusta oosit sayısı ve fertilizasyon ve implantasyon oranlarını negatif yönde etkilediği ve siklus iptal oranlarını artırdığı gösterilmiştir[28]. Vücut kitle indeksleri <19 veya >29 kg/m2 olan hastalar normal kilolarına gelmeleri teşvik edilmelidir. Genel olarak obezitenin asiste reprodüktif tekniklerin (ART) başarısını ve gebelik sonuçlarını negatif etkilediği kabul görmektedir ancak eşlik eden yaş ve polikistik over sendromu (PCOS) gibi faktörlerin varlığında obesite ve kötü ART sonuçlanması arasındaki ilişki daha karmaşık hale gelmektedir[29]. Hastalara diyet veya morbid obez hastalara bariatrik cerrahi önerilirken yaş ve bekleme süreleri de göz önünde tutulmalıdır. Bariatrik cerrahi sonrası ilk bir yıl hızlı kilo kaybı fazı gerçekleştiği için gebelik önerilmemektedir[30]. Ayrıca bariatrik cerrahi geçiren hastalarda eşlik edebilecek vitamin eksiklikleri açısından dikkatli olunmalıdır[31].
RIF tanımında “iyi kalite embryo” transferi bulunuyor olsa da, ışık mikroskopu altında morfolojik karakteristiklere göre embryo seçimi her zaman canlı doğuma ulaşma potansiyeli en yüksek embryonun belirlenmesiyle sonuçlanmamaktadır. RIF olgularında önceki sükluslarda gelişen follikül sayıları, elde edilen matür ve immatur oosit oranı, fertilizasyon oranı, iyi kalite embryo oranı gibi faktörler detaylı olarak irdelenmelidir. RIF olgularında kromozomal anöploidilerin sıklığı artmıştır. Pehlivan et al, kromozomal anormallik riskini, üç ya da daha fazla IVF başarısızlığı olan grupta kontrol IVF sikluslarına göre, iki kat daha yüksek bulmuşlardır (sırasıyla %67 ve %36) [32]. Ancak Baart ve ark, RIF tanısı dışındaki IVF olgularında da anöploidi oranlarını benzer oranda yüksek bulmuşlardır (%64)[33]. Bu nedenle, RIF olgularında preimplantasyon genetik tanı’nın (PGD) yeri tartışmalıdır. Ayrıca klivaj aşamasındaki embryolarda %50’ye varan oranlarda blastomerlerde kromozomal mozaisizm görülebilmektedir ve bu durum klivaj aşamasındaki PGD yönteminin tanısal değerini düşürmektedir. Ayrıca 3. Gün yapılan PGD’nin implantasyon oranlarını bozması ve embryoya olası zararlı etkileri de (özellikle iki blastomerle yapılan biopsilerde) endişe duyulan diğer konulardır[34]. Günümüzde karşılaştırmalı genom hibridizasyonu (CGH) yöntemiyle blastokist sitogenetiğinin araştırılması daha elverişli bir PGD yöntemi olarak umut vadetmektedir[35]. Yapılan az sayıda çalışmada CGH ve modifikasyonlarının blastokist aşamasında anöploidi taramasında tutarlı sonuçlar verdiği görülmüştür [36, 37]. Fragouli ve ark yaptığı çalışmada RIF tanılı hastalarda Mikroarray CGH yöntemi ile öploid blastokist transferi ile yüksek implantasyon oranları bildirmişlerdir[38]. Ancak bu umutlandırıcı sonuçları test edecek ileri çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Blastokist aşamasında embryo transferinin implantasyon oranlarını artırdığına dair çok sayıda çalışma ve meta-analizler bulunmaktadır. [39, 40]. Blastokist aşamasına ulaşan embryoların daha kaliteli embryolar arasından seçiliyor olmaları ve daha iyi embryo ve endometrium senkronizasyonuna olanak tanınması gibi faktörler artmış implantasyon oranlarını açıklamaktadırlar. Ayrıca ülkemizde de uygulanmakta olan 35 yaş altında tek embryo transferi politikası, blastokist aşamasında embryo transferini özellikle yeterli sayıda embryosu olan hastalarda implantasyon avantajı nedeniyle tercih edilir hale getirmektedir. Dolayısıyla RIF olgularında özellikle öncesinde denenmemişse blastokist embryo transferi göz önünde bulundurulmalıdır. Blastokistin implantasyonunda “hatching” yani zonanın atılması önemli bir süreçtir ve bu süreç sonunda embryonun endometrium ile apozisyonu ve implantasyon gerçekleşmektedir. Embryo ya da zonadaki intrinsik defektler nedeniyle bu zonal ayrılmanın ve atılımın olmadığı durumlarda implantasyon olmamaktadır. İmplantasyonu artırmak amacıyla zona pellisuda tabakasının kimyasal (asit tirod) veya laser veya piezo-mikromanipulator ile zayıflatılması veya delinmesi ile (“asiste hatching”) zonanın atılmasının kolaylaşması ve implantasyonun artması hedeflenmiştir. Asiste hatchingin canlı doğum oranlarını artırdığı gösterilememiştir. 2003 yılında yayınlanan metaanalizde Edi-Osagie ve ark’ları klinik gebelik oranlarının arttığını analiz etseler de takip eden metaanalizler canlı doğum oranları açısından fark bulamamışlardır[41, 42]. Ayrıca, Asiste hatching ile monozigotik ikiz gebelik riskinde artış olduğu bildirilmiştir[43]. ASRM uygulama komitesi de tekrarlayan IVF başarısızlıkları olan seçilmiş hasta gruplarında asiste hatcing yöntemlerinin klinik değeri olabileceğini bildirmektedir[44].
RIF hastalarında implantasyonun artıma potansiyeli taşıyan diğer bir yaklaşım ardışık embryo transferidir. Burada hedef embryo ve endometrium arasındaki olası senkronizasyon problemini aşmak ve implantasyon penceresinden doğru zamanda faydalanabilme şansını artırmaktır. Bu amaçla yapılmış çalışmalarda ardışık transferin (üçüncü gün klivaj aşamasında ve beşinci gün blastokist aşamasında) tekrarlayan başarısızlığı olan hastalarda yararı olabileceğine dair yayınlar bulunmaktadır[45, 46]. Ancak bu olumlu bulgular geniş prospektif serilerde kanıtlanmaya gereksinim duymaktadırlar.
IVF uygulamalarında canlı doğum potansiyeli yüksek iyi kalite embryo seçimi ışık mikroskopisinde embryoların morfolojik değerlendirmesine dayanmaktadır. Bu değerlendirme tecrübeli bir embryolog tarafından yapıldığında bile sübjektiftir. Zaman ayarlı görüntüleme (ör, Embryosop) gibi yöntemler embryonun değerlendirilmesinde yeni standartlar oluşturabilir. Bu yöntem ile sadece morfolojik embryo kriterleri değil morfometrik parametrelerin de (fertilizasyon zamanları, hücre bölünme zamanları vb) değerlendirilmesi mümkün olmaktadır. Bu yöntemin avantajları inkübatörden çıkarmaya gerek kalmaksızın embryoların sürekli monitörizasyonu, kültür ortamlarının değiştirilebilmesidir. Dezavantajları olarak ise maliyeti ve başlangıçta kültür hazırlama işlemlerinin uzunluğu sayılabilir. Dahası günümüzde embryoskop gibi sistemlerde morfokinetik parametreler değerlendirilebilse de bu parametrelerden hangisinin klinik açıdan önemi olduğu belirlenebilmiş değildir. Ayrıca klinikte gebelik oranlarını artırdığına dair çalışmalar bulunsa da implantasyon oranlarına katkısı kesin değildir ve klinik yararı sorgulanmakta olan deneysel bir uygulama olarak görülmelidir [47, 48].
Yeterli embryonik gelişim için embryo kültür ortamlarının optimum olması gereklidir. Embryo gelişimini optimize etmek amacıyla çeşitli ko-kültür sistemleri geliştirilmiştir. Burada amaç daha iyi kalite embryo oluşturabilmek ve blastokist aşamasına ulaşma olanaklarını artırmaktır. Embryo ko-kültürü ile embryotrofik maddeler ve besin, sitokinler ve büyüme faktörleri gibi bileşenlerin ortama sağlanması mümkün olabilmektedir. Ko-kültür ile artmış implantasyon ve gebelik oranları bildiriren çalışmalar mevcuttur[49, 50]. Ancak ko-kültür yetişmiş personel ve zaman gerektiren ve her IVF kliniğinde rutin uygulanabilen bir yöntem değildir. Kaldı ki klinik yararını gösteren daha fazla çalışmaya ihtiyaç bulunmaktadır. Ardışık kültür mediumu (sequential media) ile embryo gelişiminin ve kalitesinin optimizasyonunun hedeflendiği çalışmalar mevcuttur. Ardışık mediumlar ile gebelik oranlarında artış sağlanabileceğini bildiren çalışmalar vardır [51] ancak RIF olgularında ardışık mediumun gebelik oranlarına etkisini değerlendirmek için yeterli çalışma bulunmamaktadır. Metabolomikler olarak bilinen ve embryonun salgıladığı ve tükettiği temel yapıtaşlarının kültür ortamlarında belirlenmesine ve (oksijen tüketimi, aminoasit seviyeleri tayini vb) böylelikle metabolik olarak daha aktif ve daha iyi kalite embryo seçimine yardım edebilirler. Ancak bu konudaki literatürde bulunan sonuçlar sınırlıdır ve RIF hastalarında gebelik sonuçlarını iyileştirdiğine dair yeterli kanıt yoktur[52].

Embryo kalitesini artırmak amacıyla yenilikçi bir yaklaşım sitoplasma transferidir. Gerek oosit gerekse embryo için sitoplazmik faktörlerin lokal etkilerle gelişim basamaklarında önemli rolü olduğu öne sürülmüştür[53] RIF olgularında donor oosit veya zigotlarından transfer edilen sitoplasma parçaları ile dünyaya gelmiş bebekler mevcuttur [54]. Bu yöntemle hem çeşitli lokal anti ve pro-apoptotik protein ve faktörler ve mitokondri gibi hücre organelleri ve protein mRNA’ları transfer edilmiş olur. Bunlar içerisinde proteinler mRNA’lar kadar mitokondrial DNA düzeylerinin de önemli olduğu öne sürülmüştür. Ovaryan yetmezlik vakalarında mitokondrial DNA’nın oositlerde daha düşük seviyelerde olduğu gösterilmiştir[55]. Ayrıca hayvan çalışmalarında yaş ve over stimulasyonu varlığının, bağımsız olarak oosit mitokondrial DNA miktarını etkilediği bulunmuştur[56]. Henüz klinik kullanım alanı bulunmayan ve deneysel olan sitoplazma transferi ooplasmik anomalilerin daha iyi anlaşılması ve tekniklerin optimizasyonu ile RIF olgularında kullanılabilirliği değerlendirilmelidir.
Embryo transferinde gebelik başarısını artırmak üzere öne sürülen fallopian tubanın içerisine embryo transferi (ZIFT) ise klivaj embryosunun doğal çevresi olan tubaya transferi amaçlamıştır. ZIFT hastaya anestezi verilmesini gerektiren cerrahi girişim ile uygulanan ve artmış ektopik gebelik riski taşıyan girişimsel bir yöntemdir[57]. Levran ve ark’larının 1998 de heyecan verici şekilde belirgin daha iyi implantasyon oranları bildirdikleri çalışmalarının ardından etkinliği araştırılmıştır[58]. Takip eden prospektif çalışmalar ve Habana ve ark’larının yaptığı metaanaliz ZIFT’in standart intrauterin transfere üstünlüğü olmadığını göstermiştir[57].

Servikal stenoz veya keskin angulasyonlu antefleks veya retrofleks uteruslarda olduğu gibi embryo transferindeki güçlükler de implantasyon oranlarını azaltabilmektedirler. Sert katater kullanımı, servikal dilatasyon gerekmesi ve teneculum kullanımı gibi durumlarda implantasyon oranlarının azaldığı gözlenmiştir[59]. Kateter seçiminin gebelik üzerine etkilerini araştıran yayınlar mevcuttur[60]. Embryo transfer zorluğunda sert katater kullanımı, dilatasyon ve teneculum ihtiyacını kimi kez engelleyebilmektedir ve zor transferde ilk tercih edilecek yöntemdir. Servikal mukusun aspirasyonunun implantasyonu artırabileceğine dair çalışmalar mevcuttur ancak kanıt düzeyi yüksek yeterli veri yoktur[61]. Transferin ultrason rehberliğinde yapılması günümüz IVF pratiğinde oturmuş bir uygulamadır ve gebelik ve canlı doğum oranlarını artırdığı gösterilmiştir[62]. Embryo transferi sonrası yatak istirahati önerilmesinin veya fiziksel aktvitenin kısıtlanmasının ise gebelik oranlarını artırmadığı kabul görmektedir[63, 64].
Endometrial biopsi gibi yöntemlerle endometriumda lokal hasar oluşturulmasının implantasyon başarısını artırabileceği ilk olarak Barash ve ark’larının prospektif randomize çalışmasıyla dikkat çekmiştir[65]. Endometrial biopsinin implantasyonu nasıl artırdığı açıklanabilmiş değildir ancak lokal hasarın endometriumda sitokinler ve büyüme faktörleri gibi implantasyonda da rolü olan maddelerin salgılanmasını uyardığı öne sürülmüştür. Takip eden randomize çalışmalar ve meta-analizler de benzer şekilde implantasyon oranlarında artış bildirmişlerdir[66, 67]. Ancak implantasyon oranlarındaki bu artış, endometrial hasarın hemen IVF öncesi siklusun luteal döneminde oluşturulması ile sağlanabilmektedir. Endometrial hasar oluşturmakta luteal dönemde endometrial örnekleme için var olan pipeller kullanılabilir. Ayrıca luteal dönemde yapılan histeroskopi ile de endometrial hasar oluşturulabileceği ve implantasyonun bu şekilde de artabileceği öne sürülmüştür[16]. RIF olgularında endometrial hasar oluşturulması ile gebelik oranlarında artış gösteremeyen çalışmalar da bulunmaktadır[68]. Bu nedenle endometrial hasar oluşturulması konusunda daha kapsamlı randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç olarak; IVF’de tedavi protokolleri ve laboratuvar teknolojilerindeki ilerlemelere rağmen, RIF halen klinisyenler için önemli bir sorun olarak kalmaktadır. Hastalarda tekrar IVF tedavi siklusları başlamadan önce RIF sebeplerinin belirlenmesine yönelik uygun araştırmalar başlatılmalıdır. RIF tedavisinde esas strateji endometrial reseptiviteyi arttırabilmek ve/veya embryo kalitesini iyileştirebilmek olmalıdır. Günümüz modern infertilite yönetiminde RIF olgularının ilerideki IVF denemelerinde gebelik başarısını artırabilecek çeşitli yöntemler öne sürülmektedir. Bu tedavi seçenekleri arasından kanıta dayalı olanlar tercih edilmelidir. RIF tedavisinde artmış implantasyon ve canlı doğum oranları, ancak mevcut tedavi seçeneklerinin etkinliğinin değerlendirildiği ve yeni tedavi seçeneklerinin belirleneceği iyi dizayn edilmiş randomize çalışmalar sonucunda sağlanabilecektir.

REFERANSLAR

1. Polanski, L.T., et al., What exactly do we mean by ‘recurrent implantation failure’? A systematic review and opinion. Reprod Biomed Online, 2014. 28(4): p. 409-23.
2. Zeyneloglu, H.B. and G. Onalan, Remedies for recurrent implantation failure. Semin Reprod Med, 2014. 32(4): p. 297-305.
3. Laufer, N. and A. Simon, Recurrent implantation failure: current update and clinical approach to an ongoing challenge. Fertil Steril, 2012. 97(5): p. 1019-20.
4. Coughlan, C., et al., Recurrent implantation failure: definition and management. Reprod Biomed Online, 2014. 28(1): p. 14-38.
5. Burnik Papler, T., et al., No specific gene expression signature in human granulosa and cumulus cells for prediction of oocyte fertilisation and embryo implantation. PLoS One, 2015. 10(3): p. e0115865.
6. Hernandez-Gonzalez, I., et al., Gene expression profiles of cumulus cell oocyte complexes during ovulation reveal cumulus cells express neuronal and immune-related genes: does this expand their role in the ovulation process? Mol Endocrinol, 2006. 20(6): p. 1300-21.
7. Benkhalifa, M., et al., Autologous embryo-cumulus cells co-culture and blastocyst transfer in repeated implantation failures: a collaborative prospective randomized study. Zygote, 2012. 20(2): p. 173-80.
8. Collins, J.A., K.T. Barnhart, and P.N. Schlegel, Do sperm DNA integrity tests predict pregnancy with in vitro fertilization? Fertil Steril, 2008. 89(4): p. 823-31.
9. Jin, J., et al., Effect of sperm DNA fragmentation on the clinical outcomes for in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection in women with different ovarian reserves. Fertil Steril, 2015. 103(4): p. 910-6.
10. Raziel, A., et al., Increased frequency of female partner chromosomal abnormalities in patients with high-order implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril, 2002. 78(3): p. 515-9.
11. De Sutter, P., et al., Prevalence of chromosomal abnormalities and timing of karyotype analysis in patients with recurrent implantation failure (RIF) following assisted reproduction. Facts Views Vis Obgyn, 2012. 4(1): p. 59-65.
12. Mozdarani, H., A.M. Meybodi, and S. Zari-Moradi, A cytogenetic study of couples with recurrent spontaneous abortions and infertile patients with recurrent IVF/ICSI failure. Indian J Hum Genet, 2008. 14(1): p. 1-6.
13. Ban-Frangez, H., et al., The outcome of singleton pregnancies after IVF/ICSI in women before and after hysteroscopic resection of a uterine septum compared to normal controls. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2009. 146(2): p. 184-7.
14. Makrakis, E. and K. Pantos, The outcomes of hysteroscopy in women with implantation failures after in-vitro fertilization: findings and effect on subsequent pregnancy rates. Curr Opin Obstet Gynecol, 2010. 22(4): p. 339-43.
15. Fatemi, H.M. and B. Popovic-Todorovic, Implantation in assisted reproduction: a look at endometrial receptivity. Reprod Biomed Online, 2013. 27(5): p. 530-8.
16. Demirol, A. and T. Gurgan, Effect of treatment of intrauterine pathologies with office hysteroscopy in patients with recurrent IVF failure. Reprod Biomed Online, 2004. 8(5): p. 590-4.
17. Donnez, J. and P. Jadoul, What are the implications of myomas on fertility? A need for a debate? Hum Reprod, 2002. 17(6): p. 1424-30.
18. Pritts, E.A., W.H. Parker, and D.L. Olive, Fibroids and infertility: an updated systematic review of the evidence. Fertil Steril, 2009. 91(4): p. 1215-23.
19. Shokeir, T., et al., Submucous myomas and their implications in the pregnancy rates of patients with otherwise unexplained primary infertility undergoing hysteroscopic myomectomy: a randomized matched control study. Fertil Steril, 2010. 94(2): p. 724-9.
20. Metwally, M., C.M. Farquhar, and T.C. Li, Is another meta-analysis on the effects of intramural fibroids on reproductive outcomes needed? Reprod Biomed Online, 2011. 23(1): p. 2-14.
21. Bosteels, J., et al., The effectiveness of hysteroscopy in improving pregnancy rates in subfertile women without other gynaecological symptoms: a systematic review. Hum Reprod Update, 2010. 16(1): p. 1-11.
22. Vercellini, P., et al., Uterine adenomyosis and in vitro fertilization outcome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod, 2014. 29(5): p. 964-77.
23. Bazot, M., et al., Limitations of transvaginal sonography for the diagnosis of adenomyosis, with histopathological correlation. Ultrasound Obstet Gynecol, 2002. 20(6): p. 605-11.
24. Maheshwari, A., et al., Adenomyosis and subfertility: a systematic review of prevalence, diagnosis, treatment and fertility outcomes. Hum Reprod Update, 2012. 18(4): p. 374-92.
25. D’Arpe, S., et al., Management of hydrosalpinx before IVF: A literature review. J Obstet Gynaecol, 2014: p. 1-4.
26. Zeyneloglu, H.B., A. Arici, and D.L. Olive, Adverse effects of hydrosalpinx on pregnancy rates after in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril, 1998. 70(3): p. 492-9.
27. Zhang, Y., et al., Salpingectomy and proximal tubal occlusion for hydrosalpinx prior to in vitro fertilization: a meta-analysis of randomized controlled trials. Obstet Gynecol Surv, 2015. 70(1): p. 33-8.
28. Dechanet, C., et al., Effects of cigarette smoking on reproduction. Hum Reprod Update, 2011. 17(1): p. 76-95.
29. Kumbak, B., E. Oral, and O. Bukulmez, Female obesity and assisted reproductive technologies. Semin Reprod Med, 2012. 30(6): p. 507-16.
30. Obesity and reproduction: an educational bulletin. Fertil Steril, 2008. 90(5 Suppl): p. S21-9.
31. Tan, O. and B.R. Carr, The impact of bariatric surgery on obesity-related infertility and in vitro fertilization outcomes. Semin Reprod Med, 2012. 30(6): p. 517-28.
32. Pehlivan, T., et al., Impact of preimplantation genetic diagnosis on IVF outcome in implantation failure patients. Reprod Biomed Online, 2003. 6(2): p. 232-7.
33. Baart, E.B., et al., Preimplantation genetic screening reveals a high incidence of aneuploidy and mosaicism in embryos from young women undergoing IVF. Hum Reprod, 2006. 21(1): p. 223-33.
34. Wilton, L., et al., The causes of misdiagnosis and adverse outcomes in PGD. Hum Reprod, 2009. 24(5): p. 1221-8.
35. Harper, J.C. and S.B. Sengupta, Preimplantation genetic diagnosis: state of the art 2011. Hum Genet, 2012. 131(2): p. 175-86.
36. Yang, Z., et al., Selection of competent blastocysts for transfer by combining time-lapse monitoring and array CGH testing for patients undergoing preimplantation genetic screening: a prospective study with sibling oocytes. BMC Med Genomics, 2014. 7: p. 38.
37. Rubio, C., et al., Use of array comparative genomic hybridization (array-CGH) for embryo assessment: clinical results. Fertil Steril, 2013. 99(4): p. 1044-8.
38. Fragouli, E., et al., Comprehensive chromosome screening of polar bodies and blastocysts from couples experiencing repeated implantation failure. Fertil Steril, 2010. 94(3): p. 875-87.
39. Papanikolaou, E.G., et al., Live birth rates after transfer of equal number of blastocysts or cleavage-stage embryos in IVF. A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod, 2008. 23(1): p. 91-9.
40. Blake, D.A., et al., Cleavage stage versus blastocyst stage embryo transfer in assisted conception. Cochrane Database Syst Rev, 2007(4): p. Cd002118.
41. Edi-Osagie, E.C., et al., Effect(s) of assisted hatching on assisted conception (IVF & ICSI). Cochrane Database Syst Rev, 2003(4): p. Cd001894.
42. Seif, M.M., et al., Assisted hatching on assisted conception (IVF & ICSI). Cochrane Database Syst Rev, 2005(4): p. Cd001894.
43. Schieve, L.A., et al., Does assisted hatching pose a risk for monozygotic twinning in pregnancies conceived through in vitro fertilization? Fertil Steril, 2000. 74(2): p. 288-94.
44. The role of assisted hatching in in vitro fertilization: a review of the literature. A Committee opinion. Fertil Steril, 2008. 90(5 Suppl): p. S196-8.
45. Machtinger, R., et al., Sequential transfer of day 3 embryos and blastocysts after previous IVF failures despite adequate ovarian response. Reprod Biomed Online, 2006. 13(3): p. 376-9.
46. Almog, B., et al., Interval double transfer improves treatment success in patients with repeated IVF/ET failures. J Assist Reprod Genet, 2008. 25(8): p. 353-7.
47. Abeyta, M. and B. Behr, Morphological assessment of embryo viability. Semin Reprod Med, 2014. 32(2): p. 114-26.
48. Kaser, D.J. and C. Racowsky, Clinical outcomes following selection of human preimplantation embryos with time-lapse monitoring: a systematic review. Hum Reprod Update, 2014. 20(5): p. 617-31.
49. Jayot, S., et al., Coculture of embryos on homologous endometrial cells in patients with repeated failures of implantation. Fertil Steril, 1995. 63(1): p. 109-14.
50. Spandorfer, S.D., et al., Autologous endometrial coculture in patients with IVF failure: outcome of the first 1,030 cases. J Reprod Med, 2004. 49(6): p. 463-7.
51. Balaban, B. and B. Urman, Comparison of two sequential media for culturing cleavage-stage embryos and blastocysts: embryo characteristics and clinical outcome. Reprod Biomed Online, 2005. 10(4): p. 485-91.
52. Vergouw, C.G., et al., Day 3 embryo selection by metabolomic profiling of culture medium with near-infrared spectroscopy as an adjunct to morphology: a randomized controlled trial. Hum Reprod, 2012. 27(8): p. 2304-11.
53. Cohen, J., et al., Ooplasmic transfer in mature human oocytes. Mol Hum Reprod, 1998. 4(3): p. 269-80.
54. Barritt, J., et al., Cytoplasmic transfer in assisted reproduction. Hum Reprod Update, 2001. 7(4): p. 428-35.
55. May-Panloup, P., et al., Low oocyte mitochondrial DNA content in ovarian insufficiency. Hum Reprod, 2005. 20(3): p. 593-7.
56. Cree, L.M., et al., Maternal age and ovarian stimulation independently affect oocyte mtDNA copy number and cumulus cell gene expression in bovine clones. Hum Reprod, 2015.
57. Habana, A.E. and S.F. Palter, Is tubal embryo transfer of any value? A meta-analysis and comparison with the Society for Assisted Reproductive Technology database. Fertil Steril, 2001. 76(2): p. 286-93.
58. Levran, D., et al., Zygote intrafallopian transfer may improve pregnancy rate in patients with repeated failure of implantation. Fertil Steril, 1998. 69(1): p. 26-30.
59. Mains, L. and B.J. Van Voorhis, Optimizing the technique of embryo transfer. Fertil Steril, 2010. 94(3): p. 785-90.
60. Urman, B., et al., Comparing two embryo transfer catheters. Use of a trial transfer to determine the catheter applied. J Reprod Med, 2000. 45(2): p. 135-8.
61. Letterie, G., L. Marshall, and M. Angle, Intrauterine reflux of media during cervical irrigation at embryo transfer. Fertil Steril, 2003. 79(6): p. 1444-5.
62. Abou-Setta, A.M., et al., Among women undergoing embryo transfer, is the probability of pregnancy and live birth improved with ultrasound guidance over clinical touch alone? A systemic review and meta-analysis of prospective randomized trials. Fertil Steril, 2007. 88(2): p. 333-41.
63. Gaikwad, S., et al., Bed rest after embryo transfer negatively affects in vitro fertilization: a randomized controlled clinical trial. Fertil Steril, 2013. 100(3): p. 729-35.
64. Kucuk, M., Bed rest after embryo transfer: Is it harmful? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2013. 167(2): p. 123-6.
65. Barash, A., et al., Local injury to the endometrium doubles the incidence of successful pregnancies in patients undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril, 2003. 79(6): p. 1317-22.
66. Potdar, N., T. Gelbaya, and L.G. Nardo, Endometrial injury to overcome recurrent embryo implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online, 2012. 25(6): p. 561-71.
67. El-Toukhy, T., S. Sunkara, and Y. Khalaf, Local endometrial injury and IVF outcome: a systematic review and meta-analysis. Reprod Biomed Online, 2012. 25(4): p. 345-54.
68. Baum, M., et al., Does local injury to the endometrium before IVF cycle really affect treatment outcome? Results of a randomized placebo controlled trial. Gynecol Endocrinol, 2012. 28(12): p. 933-6.