TSRM Bülteni

Kötü Over Yanıtlı Hastalarda

Klinik Yönetim ve Güncel

Yaklaşımlar

Adölesanlarda Endometriyozis

Tüm embriyolar dondurulmalı!

Antalya IVF’ te beş bin siklusu

aşan deneyimimiz.

Uterin Peristaltizm ve İnfertilite

İçindekilerden

Teşekkürler:

Prof. Dr. Ahmet Zeki Işık Yrd. Doç. Dr. Pınar Çağlar Aytaç Op. Dr. Kemal Özgür Uzm. Dr. Funda Göde Uzm. Dr. Didem Alkaş Yağınç
İçindekiler: Editör'den Geçmiş Etkinlikler Derlemeler Makale Çevirileri
    Eylül 2017
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Değerli meslektaşlarımız, Yeni    bir    TSRM    bülteniyle    karşınızdayız.        Editörümüz    bu    sayıda    da    geniş    bir yelpazede ilginizi çekecek derleme ve makalelere yer verdi. 2018    kongremizin        hazırlıklarında    geri    sayıma    geçmek    üzereyiz.    Büyük    bir ihtimalle   bir   sonraki   bültenimizde   ilk   duyurumuzu   yapacağız.   Hem   bilimsel   hem de sosyal yönden iddalı ve güzel bir program olacağından emin olabilirsiniz. Bu vesile ile hepinizin Zafer ve Kurban bayramlarınızı kutlarım. Saygılarımla Prof. Dr. Ahmet Zeki Işık
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Sevgili meslektaşlarımız, Yeni    BLAST    bültenimizle    yeniden    sizlerle    birlikteyiz.    Bu    sayımızda    iki    derlemeyi sizlerle   paylaşıyoruz.   Birincisi   " Kötü   Over   Yanıtlı   Hastaların   Klinik   Yönetimi   ve Güncel Yaklaşımlar " ; ikinci derlememiz ise " Adölesanlarda Endometriozis ” . Makale   özetlerinde   ise   yine   ilginizi   çekeceğini   düşündüğümüz   konular   var.   Bunlar: Uterin   peristaltizm   ve   kontraksiyonların   fertilite   üzerine   etkileri   üzerine   bir sistematik     derleme     ve     meta-analiz;          IVF'de     follitropin     deltanın     kullanıldığı bireyselleştirilmiş   ovaryan   stimülasyon   ile   konvansiyonel   doz   ayarlaması nın karşılaştırıldığı     çok     merkezli     bir     çalışma;     t ek     taraflı     tubal     tıkanıklıklarda intrauterin   inseminasyonların   başarısı nın   araştırıldığı   retrospektif   bir   araştırma; ve   44   yaş   üstü   kadınlarda   İVF'de   anöploidi   taramasının   başarı sını   inceleyen yine   çok   merkezli   çalışma.   Klinik   görüş   olarak   da   Antalya’dan   Dr.   Kemal   Özgür ’ün elektif   olarak   tüm   embriyoların   dondurulması   yöntemini   savunduğu   ve   kendi   klinik yaklaşımlarını    anlattığı    bir    makaleyi    dikkatlerinize    ve    beğenilerinize    sunuyoruz. Emeği geçen tüm meslektaşlarımıza teşekkür ederiz. Hepinizin    Zafer    ve    Kurban    Bayramlarınızı    kutlar,    sağlıklı,    mutlu    ve    huzur    dolu günler dilerim. Prof. Dr. Erbil Doğan TSRM Genel Sekreteri
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Geçmiş Etkinlikler: 09      Ağustos      2017      PCO’de      Ovulasyon İndüksiyonu Doç. Dr. Özlem Moraloğlu Tekin
Tanımlama Kötü      over      yanıtlı      hastalar,        kısıtılı      yumurta      ve      embriyo sayısı   ve   düşük   gebelik   oranları nedeniyle        yardımcı        üreme teknikleri       tedavisi       sırasında başarı     elde     etmenin     en     zor olduğu             grubu             temsil etmektedir.      Literatürde      çok fazla   tanımlama   yapıldığı   için   bu hasta      grubunun      net      insidansını      belirlemek      pek mümkün     olmamaktadır.     Bu     farklı     tanımlara     göre yardımcı   üreme   sikluslarındaki   insidansı   %9-24   olarak belirtilmektedir      (1).      Nitekim      şimdiye      kadar      47 randomize     kontrollü     çalışmanın     dahil     edildiği     bir derlemede    41    farklı    tanımlamanın    yapılmış    olduğu saptanmıştır   (2).   Bu   tanımlara   kadın   yaşı,   elde   edilen oosit    sayısı,    önceki    siklus    sayısı,    AFC,    FSH,    embriyo sayısı,    trigger    günü    E2    düzeyi,    iyi    kalitede    embriyo sayısı,    kullanılan    toplam    gonadotropin    dozu    gibi    pek çok   faktör   dahil   edilmiştir.   Bu   çalışmaların   hepsi   düşük over   rezervli   olguları   küçük   farklarla   tanımlıyor   olsa   da sonuçları   genellememizi,   randomize   kontrollü   çalışma ve            meta-analizleri            sağlıklı            yapabilmemizi engellemekteydi.      Bu      nedenle      2011’de      Bologna’da ESHRE Bologna kriterleri oluşturulmuştur. Bunlar: 1.   İleri   kadın   yaşı   (≥40)   veya   düşük   over   yanıtı   için   başka bir risk faktörü 2.   Daha   önce   düşük   over   yanıtı   öyküsü   (konvasiyonel protokolde ≤3 oosit) 3.    Anormal    over    rezervi    testi    (AMH<0.5-1.1    ng/mL AFC<5-7).      Bunlardan      en      az      iki      tanesinin      varlığı tanımlamada yeterlidir (3). Mekanizma Bu   hasta   grubunda   normalde   37-38   yaşlarda   görülen hızlı     folikül     kaybı     prematüre     olarak     başlamaktadır. Bilinen     risk     faktörleri     arasında     geçirilmiş     overyen cerrahi,   kemoterapi,   radyoterapi,   otoimmun   hastalıklar, tek    over,    kronik    sigara    kullanımı,    tip    1    DM,    beta
talasemi,            uterin            arter embolizasyonu   bulunsa   da   pek çoğunda   follikül   azalmasındaki mekanizma           net           olarak bilinmemektedir.   Peki   bu   hasta grubunda    oosit    sayısı    kaliteyi yansıtır     mı?     Her     ne     kadar azalmış    over    rezervinin    oosit kalitesinde                azalma        ve implantasyon               oranlarında azalmaya     neden     olduğu     düşünülse     de     genç     yaş olgularda    kantitenin    kaliteyi    yansıtmadığı    ve    gebelik oranlarının    ileri    yaş    olgulara    göre    daha    iyi    olduğu saptanmıştır   (4).   Fakat   geniş   çaplı   çalışmalarda   3   ve daha   az   oosit   elde   edilen   olgularda   kullanılan   tedavi protokolü   ve   yaştan   bağımsız   olarak   gebelik   ve   canlı doğum       oranlarının       daha       düşük       olduğu       da gösterilmiştir   (5).   Yine   Polyzos   ve   ark’nın   çalışmasında Bologna     kriterlerine     uyan     olgularda     canlı     doğum oranları    yaştan    ve    kullanılan    tedavi    protokolunden bağımsız     olarak     çok     düşük     saptanmıştır     (6).     Bu çalışmada    40    yaş    altı    ve    üstü    grupta    canlı    doğum oranlarında   fark   olmadığı   gibi   (%7.1-%5.2)   canlı   doğum oranıyla   korelasyon   gösteren   tek   faktörün   elde   edilen oosit sayısı olduğu saptanmıştır. Öngörü Düşük    over    yanıtını    öngörmede    şimdiye    kadar    yaş, FSH,    AMH,    AFC,    Inhibin,    CCCT,    GAST    gibi    pek    çok parametre   kullanılmıştır.   Yakın   zamanda   5705   hasta   ve 55    çalışmayı    dahil    eden    bir    derlemede,    eğri    altında kalan    alan    AFC    için    0.76    ve    AMH    için    0.78    olarak saptanmıştır    (7).    İkisinin    kombine    edilmesinin    ek    bir katkısı    gösterilememiştir.    FSH’ın    ancak    çok    yüksek değerlerde   prediktif   olduğu,   AMH   ve   AFC’nin   benzer etkinlikte      ve      diğer      markırlardan      üstün      olduğu gösterilmiştir. Tedavi Yaklaşımları Bu   hasta   grubunda   sadece   over   rezervini   öngörmek değil,   en   iyi   tedavi   modalitesini   belirleyip   optimal   oositi

Kötü Over Yanıtlı Hastalarda Klinik Yönetim ve Güncel Yaklaşımlar

Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Uz. Dr. Funda Göde                                                                                                                           Prof. Dr. Ahmet Zeki Işık                                                                         
elde    etmek    gerekmektedir.    Peki    bu    ideal    protokolümüz nedir?   Şu   anda   kötü   over   yanıtlı   olgularda   kabul   edilmiş   en iyi     protokol     yoktur.     Bunun     nedeni     Bologna     kriterleri oluşana     kadar     yapılan     calışmalardaki     hasta     grupları arasındaki   farklılıklardır.   Çoğu   çalışma   tek   merkezli   ve   gücü yetersizdir.   Yapılacak   randomize   kontrollü   çalışmalar   ile   bu durum       değişebilir.       Sırasıyla       neler       yapabileceğimizi inceleyelim. Gonadotropin dozunu arttıralım mı? Literatürde     baslangıç     dozu     halen     tartışmalıdır.     Genel pratikte    ortalama    günlük    225-300    IU    uygulanmaktadır. Literatüre   baktığımızda   300-450   ve   600   IU   arasında   elde edilen   oosit   ve   embriyo   sayısı   ve   gebelik   oranları   açısından fark     saptanmamıştır     (8).          Sonuç     olarak     daha     yüksek gonadotropin dozları sonucu etkilememektedir. Kullanılabilecek protokoller nelerdir? Gonadotropin   agonist   flare   rejimler,   Gonadotropin   agonist stop   protokol,   minidoz   luteal   faz   GnRH   agonist,   mikrodoz flare     up     GnRH     agonist,     rekombinant     LH     eklenmesi, klomifen    sitrat+GnRH    antagonist,    Aramotaz    inhibitörü    + GnRH    antagonist,    Östradiol    priming    +    GnRH    antagonist, doğal   siklus   IVF   ve   adjuvan   tedaviler   (Büyüme   hormonu, androjenler..) kullanılabilir. GnRH agonist uzun protokol Uzun   protokolde   overlerin   fazla   baskılanması   sonucu   eksik yanıt   ve   yanıt   alamama   gibi   riskler   mevcuttur.   Bu   nedenle agonist     kullanım     süresinin     kısaltılması     veya     dozunun azaltılması   ve   kesilmesi   önerilmiştir.   Bununla   ilgili   literatüre baktığımızda   14   çalışmanın   dahil   edildiği   bir   meta-analizde uzun    protokol    ve    antagonist    protokol    karşılaştırıldığında elde    edilen    oosit    sayısı,    siklus    iptali,    klinik    gebelik    oranı açısından     fark     saptanmamıştır.     Antagonist     protokolde stimulasyon   süresi   daha   kısadır   (9).   Yine   1332   hastayı   ve   12 çalışmayı      dahil      eden      daha      yeni      bir      meta-analizde antagonist   siklusta   daha   az   oosit   elde   edildiği,   trigger   günü E2’nin   daha   düşük   ve   endometriumun   daha   ince   olduğu saptanmakla   birlikte   siklus   iptal   oranları   ve   klinik   gebelik oranları   benzer   bulunmuştur   (10).   Yakın   zamanda   Sunkara ve     ark’nın     yaptığı     üç     kollu     bir     randomize     kontrollü çalışmada    da    40    yaş    altında,    önceki    siklusunda    3’ten    az oosit   elde   edilen   ve   Bologna   kriterlerine   uyan   olgular   dahil edilmiş.   Uzun   agonist   ve   antagonist   protokolde   elde   edilen oosit    sayısı    kısa    protokolden        daha    fazla,    devam    eden gebelik   oranı   uzun   agonist   ve   kısa   agonist   protokolde   8.1% antagonist     protokolde     %16.2     olarak     saptanmıştır     (11). Sonuç   olarak   antagonist   protokolde   hasta   uyumunun   daha fazla   olması   ve   tedavi   stresinin   daha   az   olması,   kullanılan
gonadotropin   dozunun   daha   az,   stimulasyon   süresinin daha   kısa,   baskılayıcı   etkisinin   olmaması,   siklusun   2-3. gününde   hastayı   görüp   o   siklus   uygun   olup   olmadığına karar      verebilmek      antagonist      protokolünü      daha avantajlı hale getirmektedir. Alternatif yaklaşımlar? Protokoller   arasında   gebelik   sonucu   açısından   belirgin fark    olmaması    ve    tedaviyi    bırakma    oranlarının    çok yüksek   olması   nedeniyle   alternatif   yollar   bulma   gereği doğmaktadır.    Corifollitropin    alfa,    Mini    IVF,    Naturel siklus,      Vitrifikasyon      ve      oosit      biriktirme,      Double stimulasyon      (Shangai),      Adjuvan      tedaviler,      Luteal estradiol     ön     tedavisi,     rekombinant     LH     eklenmesi, Letrazole,   Androjenler   (DHEA,   testosteron   jel),   Growth hormone gibi tedavi seçenekleri öne sürülmüştür. Corifollitropin alfa? Corifollitropin    alfa    FSH+hCG    molekülünün    karboksi terminalini      içeren      hybrid      bir      moleküldür.      Uzun yarılanma    ömrüne    sahiptir    (68    saat).    Reseptif    olan follikül    kohortuna    7    gün    etkili    stimulasyon,    erken foliküler    fazda    küçük    antral    foliküllerin    sabit    yüksek dozda    FSH    etkisi    ile    tüm    kohortun    kuratarılması    ve büyümeye   devam   etmesi   ve   serum   FSH   düzeylerinde hızlı     yükselme,     maksimum     konsantasyona     25-45 saatte       ulaşım       (Rekombinant       FSH       maksimum konsantrasyona   5   gün   sonunda   ulaşır)   nedeniyle   kötü over    yanıtlı    hastalarda    alternatif    bir    yaklaşım    olarak öne   sürülmüştür.      Bununla   ilgili   ilk   retrospektif   pilot çalışmada   corifollitropin   alfa+300   IU   recombinant   FSH ile    kısa    agonist    protokol    karşılaştırılmış    ve    Bologna kriterlerine   uyan   hasta   grubunda   konvansiyonel   kısa protokolle   benzer   düşük   gebelik   oranları   (%13   ve   %12)     gözlenmiştir   (12).   Fakat   Bologna   kriterlerine   uyan   47 hastanın   dahil   edildiği   başka   bir   çalışmada   40   yaş   altı ve   üstü   olarak   gruplama   yapıldığında   40   yaş   altı   grupta devam    eden    gebelik    %44    olarak    saptanmıştır    (13). Bunun   üzerine   başlatılan   çok   merkezli   faz   III   COMPORT çalışması     devam     etmektedir     (40     yaş     altı     Bologna kriterlerine    uyan    hastalarda    Corifollitropin    alfa+hMG ile   rFSH   karşılaştırılması).   Sonuç   olarak   Corifollitropin alfa+hMG   kombinasyonu   40   yaş   altı   hastalarda   umut vadedici olabilir (14). Hafif stimulasyon 2007    International    Society    for    Mild    Approaches    in assisted   reproduction   (ISMAAR)   önerilerine   göre   hafif stimulasyon   maksimum   2-7   oosit   elde   edecek   sekilde düsük    doz    FSH/hMG    antagonist    siklus    uygulaması
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST

Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?

Kötü Over Yanıtlı Hastalarda Klinik Yönetim ve Güncel Yaklaşımlar
olarak    tanımlanmıştır.    Antiöstrojen    eklenebilir    ya    da eklenmez   (15).   Retrospektif   olarak   minimal   stimulasyon IVF   yapılan   hastaların   dahil   edildiği   bir   çalışmada,   1377 siklusun    %69    unda    taze    transfer    ya    da    vitrifikasyon yapılamamış,   oosit   ya   da   embriyo   elde   edilememiş   ya da    düsük    kalitede    embriyo    elde    edilmiş.    236    siklusta taze      transferde      canlı      doğum      oranı      %6.3      olarak bildirilmiştir.    559    dondurma    siklusunda    ise    embriyo transferi   başına   %41.7   gebelik   ve   %14.2   canlı   doğum bildirilmiştir.   Fakat   bu   çalışmada   neden   bazı   hastalara antagonist      bazılarına      indomethazin,      neden      bazı hastalara   taze   bazılarına   thaw   siklus,   neden   FSH:15   sınır değeri   alındığı   ve      neden   yüksek   siklus   iptal   oranı   (%47) olduğu     gibi     pek     çok     aydınlanmamış     nokta     mevcut olduğu için eleştiri almıştır (16).  Yine    60    kötü    yanıtlı    hastanın    dahil    edildiği    bir    gruba letrozol   ve   hMG   150   IU/günlük   hafif   stimulasyon   diğer gruba     da     mikrodoz-flare     up     uygulanan     başka     bir çalışmada;       klinik       gebelik       benzer       bulunmuştur.         Letrazole          minimal          stimulasyonda          kullanılan gonadotropin    dozu    ve    stimulasyon    süresi    daha    az olduğu   için   daha   hasta   dostu   olarak   değerlendirilmiştir (17). Sonuç    olarak    hafif    stimulasyon    dikkat    çekici    olsa    da konvansiyonel   ve   hafif   stimulasyonu   kıyaslayan,   tedavi maliyeti,    tedaviye    devam    etme    oranı,    tedavi    stresi    ve kumulatif    canlı    doğum    oranlarını    değerlendiren    güçlü randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç mevcuttur. Natürel Siklus IVF Naturel     siklus     ve     mikrodoz     flare     up     karşılaştıran randomize   kontrollü   bir   çalışmada   klinik   gebelik   oranları benzer   (%6.1-%6.9)   bulunmuştur   (18).   390   siklusu   dahil eden    Bologna    kriterlerine    uyan    hastaları    dahil    eden başka   bir   çalışmada,   siklus   başına   canlı   doğum   oranı 2.6%    (çok    düşük),    hasta    başına    %7.4,    hasta    yaşından bağımsız olarak %6.8-7.9 olarak bildirilmiştir (19). Vitrifikasyon - Oosit ya da Embriyo biriktirme Vitrifiye   MII   oositlerin   tekrarlayan   sikluslarda   biriktirilip dondurma     çözme     siklusunda     transferi     de     önerilen başka   bir   tedavi   seçeneğidir.   724   kötü   over   rezervi   olan hastanın   dahil   edildiği   prospektif   kohort   bir   çalışmada vitrifikasyon    yapılan    grupta    (242    hasta)    (2-5    siklus); %30.2   canlı   doğum      ve   %36.4   kumulatif   canlı   doğum, taze    transfer    yapılan    grupta    (482    hasta),    %22.4    canlı doğum,%23.7      kumulatif      canlı      doğum      bildirilmiştir (p<0.05) (20). Sonuç    olarak    kötü    over    yanıtlı    olgularda    oositlerin biriktirilip      vitrifiye      edilmesi      ve      dondurma      çözme
transferi   yapılması   ile   normal   yanıtlı   olgularla   benzer   gebelik oranları   elde   edilmiştir.   Bu   tedavi   yaklaşımı   da   kötü   yanıtlı olgularda iyi bir alternatif olabilir. Luteal fazda stimulasyon (Çift stimulasyon) Bir     siklusta     çoklu     folliküler     seçilim     dalgalarının     mevcut olmasına       dayanılarak       yakın       zamanda       önerilen       bir yaklaşımdır.    Özellikle    konvansiyonel    tedaviler    için    yeterli zamanı    olmayan    olgularda    herhangi    bir    zamanda    ovarian stimulasyona    başlanabilir.    Kötü    over    yanıtlı    olgularda    da zamanın    kısıtlı    ve    siklus    iptal    oranlarının    yüksek    olması nedeniyle    önerilmektedir.    Protokolü    (Shangai)    özetlersek; Klomifen   ve   letrazol   birlikte   başlanır.   6.   gün   gün   aşırı   HMG devam   edilir.      İlk   oosit   aspirasyonundan   sonra   10mm   den küçük    folliküller    aspire    edilmeyerek    hMG    ve    letrazol    ile devam   edilir.   İkinci   oosit   aspirasyonu   yapilir.   Grade1-2   3.   gün embriyoları   ya   da   kötü   kalite   olup   blast   olanlar   vitrifiye   edilir. İkinci    stimulasyona    geçis    kriteri    olarak,    2-8    mm.    en    az    iki antral    follikül    olması,    stimulasyonun    12.    günü    folikül    çapı hala    <14    mm    ise    medroksiprogesteron    asetat    başlanır. Trigger günü ve sonraki gün ibuprofen verilir. Bologna    kriterlerine    uyan    38    hastanın    dahil    edildiği    bir çalışmada   ,   ilk   OPU’da   elde   edilen   oosit   sayısı:   1.7±1.0,   ikinci OPU’da   elde   edilen   oosit   sayısı:   3.5±3.2,   iki   stimulasyondan toplam       167       oosit       toplanmış,       26       hastada       (%68.4) kriyoprezervasyon    yapılabilmiştir.    21    hastaya    23    embriyo transferi uygulanmış ve 13 gebelik elde edilmiştir (21). Sonuç    olarak    luteal    fazda    stimulasyon    ile    kısa    sürede    tek siklusta   daha   fazla   oosit   ve   embriyo   elde   ederek   siklus   iptali oranını   azaltarak,   gebelik   şansını   arttırabiliriz.   Konuyla   ilgili ek   çalışmalara   ihtiyaç   olsa   da   kötü   over   yanıtı   olan   olgularda yeni bir yaklaşım olarak kullanılabilir. Luteal Fazda Estradiol En   son   7   randomize   kontrollü   çalışma   ve   450   hastayı   dahil eden   metaanaliz   sonuçlarına   göre   luteal   fazda   estradiol   ön tedavisi   ile   elde   edilen   matür   oosit   sayısı   artmakta   ve   siklus iptal   oranları   azalmaktadır.   Fakat   klinik   gebelik   oranlarinda fark gözlenmemiştir (22). Rekombinant LH ekleyelim mi? LH’ın     granuloza     hücrelerindeki     antiapoptotik     etkisi,     FSH reseptör      duyarlılığını      arttırması,      bir      takım      büyüme faktörlerini    arttırması    ve    IGF-1    ile    sinerjik    etki    göstermesi nedeniyle        kötü        over        yanıtlı        olgularda        kullanımı önerilmektedir   (23).   Kırk   randomize   kontrollü   çalışmayı      ve 6443   hastayı   dahil   eden   bir   meta-analiz   sonucuna   göre   kötü over    yanıtlı    olgularda    recombinant    LH    eklenmesi    ile    klinik gebelik   şansı   %30   artmaktadır   (24).   Bu   nedenle   kötü   over yanıtlı      olgularda      recombinant      LH      eklenmesi      faydalı

Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?

Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Kötü Over Yanıtlı Hastalarda Klinik Yönetim ve Güncel Yaklaşımlar
görünmektedir. Androjen Eklemek Dehidroepioandrostenedion   (DHEA)   endojen   bir   steroid hormondur.    Adrenal    korteks,    beyin    ve    gonadlardan salgılanır.   Östrojen   ve   testosteron   için   prohormondur. Küçük     antral     foliküllerde     granuloza     hücrelerindeki androjen    reseptör    mRNA    ve    folliküler    sıvı    androjen seviyeleri     ile     FSH     reseptör     ekspresyonu     arasında korelasyon       olması       androjenlerin       erken       folikül gelişimindeki    önemini    göstermektedir    (25).    DHEA’nın FSH   reseptör   ekspresyonunda   artma,   hypoxic   inducible faktörde   azalma   ve   ovarian   IGF-1   de   artışa   neden   olarak preantral      ve      küçük      antral      foliküllerin      atreziden kurtulmasını    sağladığı    ve    antral    folikül    sayısında    artış sağladığı düşünülmektedir (26,27). Yakın      zamanlı      prospektif      bir      çalışmada      Bologna kriterlerine     uyan     olgularda     IVF     öncesi     2     ay     DHEA kullanımıyla,     elde     edilen     oosit     sayısında,     embriyo kalitesinde       ve       canlı       doğum       oranlarında       artış saptanmıştır     (28).     Yakın     zamanlı     bir     metaanaliz     (9 çalışma,     4     randomize     kontrollü,     4     retrospektif,     1 prospektif)      sonucuna      göre      DHEA      ile      ön      tedavi sonucunda   klinik   gebelik   oranlarında   artış   saptanmakla birlikte   sadece   randomize   kontrollü   çalışmalar   analize alındığında   fark   gözlenmemektedir.   O   nedenle   DHEA   ile ilgili    net    bir    sonuç    olmamakla    birlikte    klinik    gebelik sonuçlarına olumlu etkisi olabilir (29). Transdermal   testosteron   ile   ilgili   sonuçlara   baktığımızda 225   hastayı   ve   3   çalışmayı   dahil   eden   bir   meta-analizde, testosteron    eklenen    grupta    istatistiksel    anlamlı    daha yüksek   canlı   doğum   oranları   (RR:1.91,   %95   CI:   1.01-3.63) ve    daha    düşük    doz    gonadotropin    kullanım    ihtiyacı olduğu   saptanmıştır   (30).   En   son   Cochrane   metaanaliz sonuçlarına   baktığımızda   da   kötü   over   yanıtlı   olgularda DHEA    veya    testosteron    ön    tedavisi    ile    canlı    doğum oranlarında   artış   saptanmıştır   (orta   düzeyde   kanıt)   (31). Fakat     kesin     sonuçlara     ulaşabilmek     için     geniş     çaplı randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç mevcuttur. Büyüme hormonu ekleyelim mi? Büyüme     hormonu     (GH)     IGF-1’in     lokal     üretimini     ve granuloza       hücrelerinin       gonadotropinlere       yanıtını arttırarak     etki     göstermektedir.          Yakın     zamanlı     bir randomize     kontrollü     çalışmada     büyüme     hormonu eklenmesiyle   toplam   gonadotropin   ihtiyacının   azaldığı, elde   edilen   oosit   sayısının,   MII   oosit   sayısının   ve   transfer edilen    embriyo    sayısının    arttığı    gösterilmiştir.    Fakat klinik      gebelik      ve      canlı      doğum      açısından      fark
gözlenmemiştir (32).  Meta-analiz   sonuçlarına   baktığımızda   Kolibianakis   ve   ark’nın yaptığı    meta-analizde    (6    RCT-169    hasta)    GH    eklenmesi    ile canlı   doğumda      %17   artış   saptanmıştır   (%95   CI:5-30).   Fakat dahil    edilen    çalışma    sayısı    ve    hasta    sayısı    azdır    ve    GH kullanım      şekli,      baslangıcı,      dozu      ve      süreleri      farklılık göstermektedir    (33).    Daha    yakın    zamanlı    başka    bir    meta- analiz     sonucunda     (11     çalışma     dahil     edilmiştir)     da     GH eklenmesiyle   klinik   gebelik   ve   canlı   doğum   oranlarında   artış saptanmıştır (34). Büyüme   hormonu   ve   androjenlerin   birlikte   kullanımıyla   da bu   hasta   grubunda   tedavi   başarısı   arttırılabilir   mi?   Bununla ilgili   yapılmış   bizim   kliniğimizin   de   bulunduğu   bir   çalışmada 40    yaş    altı    over    rezervi    azalmış    hasta    grubunda    adjuvan tedavide   DHEA,   transdermal   testosteron   ve   growth   hormon kombinasyonu     kullananılanlarda     14mm     üzerinde     folikül sayısı,    oosit    sayısı,    metafaz    2    oosit    sayısı    ve    fertilizasyon oranı    anlamlı    olarak    daha    yüksek    saptanmıştır.    Embriyo transferi   başına   gebelik   %38.2,   devam   eden   gebelik   oranı   ise %35.3’tür   (35).   Özellikle   çok   kötü   yanıt   veren   hasta   grubunda kombine      tedavilerin      kullanılmasıyla      tedavinin      başarısı arttırılabilir. SONUÇ Şimdiye   kadar   belirlenmiş   kesin   tanı   kriterlerinin   olmaması nedeniyle    bu    hasta    grubunda    kesin    bir    optimal    standart tedavi     olusturulamamıştır.     Fakat     androjen     ve     büyüme hormonu   kullanımı   ile   ilgili   yeni   metaanalizler   bu   tedavilerin kombine   kullanımı   için   umut   vadedici   gözükmektedir.   Diğer alternatif   tedaviler   için   daha   fazla   çalışmaya   ihtiyaç   vardır. Bologna    kriterlerinin    oluşması    bu    olgularla    ilgili    yapılacak çalışmaların   sonuçlarının   klinik   pratiğe   yansıması   açısından önemlidir.     Kötü     yanıtlı     hasta     grubunda     yine     de     tedavi başarısı   oldukça   düşük   olup   risk   grubundaki   hastalarda   over rezervi     daha     da     kötüleşmeden     oosit     kriyoprezervasyon seçeneği mutlaka sunulmalıdır. Kaynak ve tüm makaleyi indirmek için tıklayınız

Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?

Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Kötü Over Yanıtlı Hastalarda Klinik Yönetim ve Güncel Yaklaşımlar
Endometriozis   endometrial   bez ve             stromal             dokunun endometrium                    dışında bulunması   olarak   tanımlanır   ve çoğunlukla     over,     periton     ve rektovaginal                  septumda bulunmasıyla    karşımıza    çıkar. Endometriozis    patogenezi    net olmayıp,    tanı    ve    tedavisindeki yaklaşımlar      hala      tartışmalıdır. Daha    çok    erişkin    hastalığı    olarak    bilinse    de    aslında hastaların      2/3’ünün      bulgularının      20      yaş      alında görüldüğü       bildirilmektedir       (1).       Fakat       adölesan dönemde   genellikle   tanı   gecikmektedir.   Bunun   sebebi adölesan   evrede   görülme   sıklığının   daha   az   olduğunun sanılması     veya     abdominal     ultrasonografi     ile     pelvik dokuları     net     değerlendirememek,     tanı     için     cerrahi önerildiğinde     hasta     ve     ebeveynlerinin     cerrahiden kaçınması    sıralanabilir.    Endometriozisin    evresi    yaşla birlikte     artmayıp,     her     evresi,     her     yaş     grubunda görülebilmektedir.      Dolayısıyla      adölesan      dönemde endometriozis     ciddi     pelvik     ağrı     veya     dismenoreye sebep   olabilir,   okul   eğitimini   sekteye   uğratabilir.   Fakat yetişkin    endometriozisinde    olduğu    gibi    hem    medikal tedavide     hem     de     cerrahi     tedavide     net     öneriler çıkarabilmek   için   daha   çok   çalışmaya   ihtiyaç   vardır.   Bu derlemede     adölesanlarda     görülen     endometriozisin görülme     sıklığı,     etyopatogenezi,     klinik     bulguları     ve tedavi       yaklaşımları       güncel       makaleler       eşliğinde tartışılacaktır. Prevalans: Kesin       tanı       cerrahi       yoluyla       alınan       biyopsinin histopatolojik   incelemesi   ile   koyulduğundan,   prevalansı net          olarak          bilinmemektedir.          Adölesanlarda endometriozis   sandığımızdan   daha   sıklıkla   görülmekle birlikte      dismenore      veya      pelvik      ağrı      nedeniyle laparaskopi   uygulanan   grupta   görülme   sıklığı   %62   (25- 100)   oranına   ulaşmaktadır.   Bu   oran   medikal   tedaviye yanıtsızlık   olan   hastalarda   %75’e   kadar   çıkabilmektedir (2).
Klinik Bulgular: Pelvik   ağrı   sosyal   aktiviteden   geri   bırakacak   şiddette   ve döngüsel   olmayan,   künt,   keskin   ve   zonklayıcı   tarzdadır. Çoğunlukla   NSAİDs   (steroid   olmayan   anti-inflamatuvar ilaçlar)     ve     KOK     (kombine     oral     kontraseptifler)     ilk basamakta   ampirik   tedavi   olarak   başlanır.   Bu   ampirik tedaviye     yanıtsızlık     durumu     endometriozis     tanısını güçleştirir.         Diskezia         ve         konstipasyon         gibi gastrointestinal şikayetler de bulgulara eşlik edebilir. Lezyonlar    cerrahi    sırasında    erişkinde    endometrioma ile    birlikte    daha    çok    ‘barut    yanığı’    diye    tabir    edilen siyah   ve   beyaz   skar   dokusu   görünümünde   lezyonlar oluştururken,   adölesanlardaki   lezyonlar   ise   daha   çok kırmızı,    polipoid,    veziküler    lezyonlar    olarak    görülür (Şekil 1.) Şekil 1: peritoneal endometriozis Risk Faktörleri: Obstrüktif    Mülleryen    anomaliler    en    sık    görülen    risk faktörlerinden   biridir.   Retrodgrad   menstrüasyona   bağlı olarak    peritoneal    endometriozisin    başlaması    en    çok kabul     gören     patogenezdir     (3).     Erken     menarş     gibi uzamış   endojen   estrojene   maruz   kalma,   obesite,   uzun menstrüasyon    süresi    ve    ailesel    yatkınlık    diğer    risk faktörleridir.       Birinci       derece       akrabalarda       %25 oranlarında endometriozis görülebilmektedir (4). Endometriozis   etyopatogenezinde   son   yıllarda   Brosens ve    arkadaşlarının    öne    sürdüğü    yeni    bir    hipotez    ise neonatal   uterin   kanamadır.   Yenidoğanda   daha   uzun   ve kapalı      olan      servikal      tıkaç      ve      doğumla      birlikte progesteron           çekilmesine           ikincil,           retrograd menstrüasyon          ile          multipotent          endometrial mezenkimal   kök   hücre   (eMSCs)   ve   epiteliyal   progenitör hücrelerin     abdominal     periton     yüzeyinde     implante

Adölesanlarda Endometriyozis:

Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Yrd. Doç. Dr. Pınar Çağlar Aytaç     Başkent Üniversitesi Adana Dr. Turgut Noyan Eğitim ve Araştırma Hastanesi                                                                         
olarak,    puberteye    kadar    sessiz    kaldığı    ve    menarş    ile birlikte   yükselen   estrojenin   etkisiyle   bu   odakların   aktive olarak   endometriozis   patolojisine   neden   olduklarını   ileri sürülmektedir         (5).         Neonatal         uterin         kanama yenidoğanlarda   %5   olarak   görülmekle   birlikte   daha   çok intrauterin    fetal    stress    durumunda    (preeklamsi    gibi) olan      gebelerin      fetuslarında      daha      sık      görüldüğü bilinmektedir (5). Derin    endometriozis    bulunan    olgularda,    mevcut    risk faktörlerine    ek    olarak;    okuldan    dismenore    nedeniyle daha   çok   devamsızlık   öyküsü,   dismenore   için   erken   ve uzun       dönem       KOK       kullanımı,       düşük       BMI       da bulunmaktadır. Tanı: Hikaye:   Medikal   tedaviye   yanıt   vermeyen   ve   döngüsel olmayan       ağrılar       bizi       endometriozis       tanısı       için şüphelendirmelidir.   İyi   bir   hikaye   ile,   ağrıların   vasfı   ve döngüsü değerlendirilerek öntanı oluşturulabilir. Fizik muayene: Vaginal   muayene   seksüel   aktif   hastalarda   uygulanabilir, fakat     adölesan     yaş     grubunda     pek     tercih     edilmez. Rektovaginal   nödül   şüphesi   olanlarda   rektal   muayene de yapılabilir. Görüntüleme: Transvaginal    ultrasonografinin    yüzeyel    endometriozisi tanımada       duyarlılığı       düşük       olduğundan       ancak endometrioma   ve   obstrüktif   Mülleryen   anomali   tanısı için    yararlı    olabilir.    Rektovaginal    septumda    nodüller açısından   rektal   ultrasonografi   de   kullanılabilir.   MRI   da tanıda    kullanılsa    da,    yine    ASRM    evre    1-2    de    yüzeyel periton     tutulumunda     çok     etkin     bir     tanı     yöntemi oluşturmaz. Cerrahi: Tanıda        laparaskopik        olarak        alınan        biyopsinin histopatolojik           incelemesi           altın           standarttır. Adölesanlardaki                  endometrioziste                  ASRM klasifikasyonuna    göre    evre    1-2    hastaların    %60-90’nını oluşturmaktadır    (4,6).    Fakat    Audebert    ve    arkadaşları adölesanlarda   ileri   düzey   (evre   3-4)   endometriozisin   hiç de     az     oranda     olmayıp,     %40     oranında     ve     derin endomriosisin    ise    %10.9    oranında    görülebildiğini    ileri sürmektedir   (4).   Smorgick   ve   arkadaşları   çalışmalarında adölesanlarda    endometriomanın    %16-    32.7    oranında görülebildiğini ileri sürmüşlerdir (6).
Tedavi: Medikal tedavi: Ağrıya   yönelik   medikal   tedavide   ilk   basamakta   ampirik   olarak NSAİDs    ve/veya    KOK    3    ay    verilebilir.    Bu    süreçte    tedavinin etkinliği   takip   edilir.   Yanıt   vermiyorsa   endometriozis   tanısına daha   çok   yaklaşılabilir.   Eğer   yanıt   veriyorsa   endometriozis tanısından     uzaklaşılabilirse     de     tam     olarak     da     ekarte edemeyeceğimizden     hasta     ve     ebeveynleri     endometriozis hakkında    bilgilendirilmelidir.    Cochrane    2017    derlemesinde endometriozise    bağlı    pelvik    ağrı    için    tek    bir    çalışma    olup, çalışmada   naproksenin   kontrol   grubuna   göre   ağrıda   etkinliği saptanamamıştır   (7).   Tedaviye   yanıtsızlık   durumunda   KOK'i aralıksız    vererek    amenoreik    bir    tablo    ile    ağrıyı    baskılamak amaçlanabilir.     Erişkin     hastalarda     aralıksız     verilen     KOK tedavisinin,   siklik   verilen   gruba   göre   ağrı   rekürrens   oranını daha az bulunmuştur (8). Tekrar   yanıtsızlık   durumunda   tanı   ve   tedavi   amaçlı   tanısal laparaskopi     ve     tüm     lezyonların     eksizyonu     önerilebilir. Cerrahiye    uygun    olmayan    veya    cerrahiye    isteksiz    hastalar için    bu    medikal    tedavinin    yanına    progestin    veya    GnRH agonistleri eklenebilir. Progestinler   olarak   medroksiprogesteron   asetat   (oral   MPA), depo       MPA,       oral       nor-ethindrone       asetat,       intrauterin levonorgestrel   ve   dienogest   kullanılabilir   (6).   Fakat   depo   MPA erişkinlerde     kemik     kaybı     yaptığından     adölesan     grupta önerilmemektedir.    Oral    progestinlerinlerin    ara    kanama    ve kilo    alımı    gibi    yan    etkileri    tolere    edilebilir    olsa    da,    uzun dönem   yan   etkileri,   özellikle   kemik   üzerine   bilinmemektedir. Dianogest   2   mg   cerrahi   olarak   endometriozis   tanısı   almış   12- 18   yaş   arası   120   hastada   54   hafta   boyunca   verilmiş,   tedavi sonunda    kemik    yoğunluğunun    bazal    seviyeye    göre    %1.2 oranında     düştüğü     görülmüş.     Bu     nedenle     adölesanlarda dianogest   kullanımı   için   daha   çok   çalışmaya   ihtiyaç   olduğu sonucuna varılmıştır (VİSADO çalışması) (10). GnRH   agonistleri   adölesanlarda   osteoporoz   riski   nedeniyle 16   yaş   altına   önerilmemektedir.   Uygulanan   hastalarda   add- back    tedavisi    olarak    0.625    konjuge    estrojen    /progestreon veya    norethindrone    asetat    önerilmektedir.    Genellikle    ciddi yan    etkisi    nedeniyle    cerrahi    olarak    kanıtlanmış    hastalarda kullanımı   daha   yaygındır   (post   operatif   medikal   tedavide)   ve diğer        tedavi        seçeneklerinin        yanıtsızlığında        tercih edilmektedir.   Adölesan   endometriozis   tedavisi   için   2005’   de yayınlanan bir ACOG kılavuzu mevcuttur (Tablo1).

Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?

Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Adölesanlarda Endometriozis 
Cerrahi Tedavi: Adölesan    grupta    cerrahinin    yeri    daha    çok    ağrı    için verilen      medikal      tedaviye      yanıtsızlık      durumudur. Cerrahide     1.     seçenek     laparaskopidir.          Çalışmalarda uygulanan    cerrahide    lezyonların    koterizasyon    yerine eksizyon       olması       önerilmektedir.       Sarıdoğan       ve arkadaşlarının   olgu   serisinde   cerrahi   eksizyon   sonrası ağrıya      tam      yanıt      %80,      parsiyel      yanıt      %20’leri bulmaktadır   (12).   Yine   Dun   ve   arkadaşlarının   25   vakalık serilerinde    ASRM’ye    göre    evre    1-3    arasında    bulunan hastaların      cerrahi      eksizyonunda      ağrının      bir      yılın sonunda    %80    azaldığı    bildirilmektedir    (13).    Bu    yüz güldürücü     sonuçların     yanında     cerrahinin     hastalığın progresyonunu    durdurduğu    veya    erişkin    infertilitesini engellediğine dair malesef yeterli kanıt yoktur. Cerrahinin    ağrı    tedavisine    yanıtı    iyi    olmakla    birlikte, uzun      dönem      nüksleri      hiç      de      azımsanmayacak oranlardadır.   Tandoi   ve   arkadaşlarının   çalışmasında   57 hastada    5    yıllık    izlemde,    %56    oranında    ağrıda    nüks görmüşlerdir       (14).       Audebert'in       çalışmasında       50 adölesanda   uygulanan   cerrahi   sonrası   ortalama   97.5   ay izlemde   %23   hastada   ağrıda   tam   iyileşme   gözlenirken %34   hastada   ağrının   nüksü   üzerine   ikinci   bir   cerrahiye gerek duymuşlarıdır (4). Erişkinlerde    endometrioziste    ağrıya    yönelik    tedavide medikal   tedaviyle   cerrahi   tedaviyi   karşılaştıran   yeni   bir meta-analizde        her        iki        yaklaşımda        bir        fark bulamamışlardır     (15).     Bu     durum     adölesan     grupta endometriozisin   ağrı      tedavisinde   daha   çok   çalışmaya   ve araştırmaya ihtiyacımız olduğunun göstergesidir. Cerrahi Sonrası Medikal tedavi: Cerrahi      sonrası      nüks            endometriozis      odaklarını
baskılamanın   hastalığın   progresyonunu   azalttığı   görülmüştür (16,17).    Postopeartif    dönemde    aralıksız    KOK,    progestinler (norethindrone      asetat      (NE),      oral      medroksiprogesteron asetat),   GnRH   agonistleri   (17   yaş   üstüne)   yada   seksüel   aktif olanlarda     intraoperatif     intrauterin     levonorgestrel     içeren rahimiçi   araç   kullanılabilir.   Cerrahi   sonrası   NE   verilen   hasta grubunda    1    yıl    takip    sonrası    kontrol    grubuna    göre    ağrı şikayeti     daha     az     saptanmış     (16).     Fakat     progestinlerin adölesanlarda    uzun    dönem    etkileri    hala    bilinmemektedir. GnRH    agonist    verilen    hastalarda    yerine    koyma    (add    back) tedavisi    yanında    D    vitamini    ve    kalsiyum    tedavisi    öneren çalışmalar da mevcuttur (18). İnfertilite: Adölesan     grup     hastalarda     cerrahi     olarak     endometriozis       saptanan   28   hasta   uzun   dönem   takipte   cerrahi   sırasındaki evreleriyle     ters     orantılı     olarak     fekunditelerinin     düştüğü görülmüştür   (evre   I,   II,   III   ve   IV   için   sırasıyla   %75,   %55,   %25   ve %0)   (19).   Bununla   birlikte   ileri   yaş   adölesan   hasta   grubunda endometriozis      cerrahisi      geçiren      hastaların      %69.2’sinde ASRM‘ye    göre    evre    1-2    endometriozisin    mevcut    olduğu görülmüştür    ve    bu    hastaların    uzun    dönem    takiplerinde gebelik   oranlarının   %72.2’lere   ulaştığı   izlenmiştir   (4).   Fakat adölesan   endometriozisinin   progrese   olarak   ileriki   dönemde endometriozise    bağlı    infertiliteye    neden    olabileceğine    dair elimizde    yeterli    kanıt    yok    iken,    uygulanan    cerrahi    veya medikal    tedavinin    de    bu    progresyonu    engelleyebileceğine dair yeterli kanıt da yoktur. Kanser: Uzun     dönem     endometriozis     öyküsü     (10     yıldan     fazla) bulunmasının    ovaryan    endometroid    ve    berrak    hücreli    tip kanserlerinin     rölatif     riskini     4     kat     arttırdığını     söyleyen çalışmalar     mevcuttur     (20).     Fakat     bu     konuda     adölesan yaşlarda    danışmanlık    vermek    için    daha    çok    kanıta    ihtiyaç vardır. Sonuç: 1) Adölesan     yaş     grubunda     sandığımızda     daha     çok endometriozis olgusu bulunmaktadır. 2) Endometriozisin   her   evresi   derin   pelvik   endometriozis dahi adölesanlarda ve her yaş grubunda görülebilmektedir. 3) Adölesanlarda    endometriozise    bağlı    ağrı    erişkinlerin aksine pek döngüsel değildir. 4) İlk   tedavi   basamağını   ampirik   olarak   NSAİDs   ve   KOK’ lar oluşturmaktadır. 5) Cerrahi   tedavi   ve   sonrasında   medikal   tedavi   en   etkin yaklaşım   gibi   gözükse   de   rekürrens   oranları   tedavi   etkinliğini hala tartışmalı kılmaktadır. 6) Erken         yaşta         tedaviye         başlamanın         hastalık progresyonunda   fayda   sağlayıp   sağlamadığı   ile   ilgili   yeterli veri yoktur. Kaynak ve tüm makaleyi indirmek için tıklayınız

Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?

Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Adölesanlarda Endometriozis
Giriş: Infertilite   tedavisinin   başarısı   genel   olarak   siklus   başına canlı       doğum       oranı       %30       gibi       orta       seviyelerde seyretmektedir.    Başarısızlık    nedenleri    hala    net    olarak bilinemediğinden    nedene    yönelik    tedavi    yaklaşımı    da sınırlı    kalmaktadir.    Fertilite    tedavisinde    en    az    kontrol edilebilen   evre   embryo   transferi   ile   HCG   testi   yapılan   süre olmaktadır   ki   uterin   peristaltizmin   (UP)   implantasyonda en çok rol aldığı süreçtir. Bu           derlemede           gebe           olmayan           uterusun kontraksiyonlarının    embriyolojik    ve    fizyolojik    kökenleri, bunların     değişik     ölçüm     metotları,     gebeliği     arttıracak terapötik   yaklaşımlar   ve   bu   konuda   gelecek   araştırmaların yönü tartışılacaktır. Metot: 1900-2016   yılları   arasında   pubmed   taranarak   çalışmaya 745   makaleden,   sadece   İngilizce   dilinde   ve   tam   metnine ulaşılabilen,   152   çalışma   dahil   edilmiştir.   Bunlardan   da   27 tanesi     meta-analiz     için     uygun     bulunmuştur.     Gebelik oranını   artırmak   için   UP’i   arttırıp   veya   azalttığını   ileri   süren 9     çalışma     ile     derlemedeki     mevcut     olan     meta-analiz düzenlenmiştir.    Gebe    olmayan    uterusun    hareketlerine uterine   kontraksiyon,   uterin   peristaltizm,   junctional   zone kontraksiyonu,     endometrial     dalgalar,     subendometrial kontraksiyon   gibi   tanımlamalar   kullanılsa   da   bu   çalışmada ‘uterine       kontraksiyonlar       (UC)’       daha       çok       bireysel kontraksiyonları    tanımlarken    ,    ‘uterin    peristaltizm(UP)’ uterusu    kapsayan    ritmik    mekanizmayı    tanımlamak    için
kullanılmıştır. UP Kökeni: Anatomi ve embryoloji: Uterus   myometriumu   üç   bölümü   olan   düz   kaslardan oluşur;   en   iç   tabaka   ‘stratum   subvasculare’,   orta   tabaka ‘stratum       vasculare’,       dış       tabaka       ise       ’stratum supravasculare’   olarak   adlandırılır.   Stratum   vasculare en   kalın   tabaka   olup   içinde   birçok   lenfatik   ve   venöz pleksuslar    içerir.    Uterusun    sempatik    sinirleri;    T10-12 aralığından       çıkıp       süperior       hipogastrik       pleksus, hipogastrik    sinir    ve    inferior    hipogastrik    pleksusları geçerek     uterovaginal     pleksusu     oluşturup     uterusu fundo-lateral   olarak   sarar.   Parasempatik   sinirleri   ise; S2-4   den   çıkarak   sakral   pleksusa   girip,   uterusa   servikal bölgeden girer. Uterusun    katmanları    iki    ayrı    embryolojik    bölgeden gelişir.       Endometrium       ve       stratum       subvaskülare Mülleryen    kanaldan    (ya    da    paramesonefrik    kanallar) kaynaklanırken,    diğer    dış    iki    katmanın    embryolojik kökeni      ise      Mülleryen      kanal      değildir.      İntrauterin dönemde    6.    haftada    her    iki    Mülleryen    kanal    medial olarak     yaklaşarak     birbiriyle     birleşmek     için     kaudal bölgeye    doğru    ilerler.    8.    haftadan    önce    birleşir    ve sonrasında    26.    haftaya    kadar,    endometrium    ve    onu dairesel     saran     stratum     subvaskülareyi     oluşturur. Stratum        vaskülare        (ağ        şeklinde        sarar)        ve supravaskülare     (uzunlamasına     sarar)     bu     haftadan sonra   doğum   sonrası   dönemi   de   içerecek   şekilde   non-
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST

Uterin Peristalsis ve İnfertilite: Mevcut Bilgi ve Gelecek Perspektifler: Bir Derleme

ve  Meta-analiz

Yorumlayan : Yrd. Doç. Dr. Pınar Çağlar Aytaç Başkent Üniversitesi Adana Dr. Turgut Noyan Eğitim ve Araştırma Hastanesi
mülleryen dokulardan gelişir (Şekil 1 ve 2). Şekil 1: Uterusun myometrial katları Şekil 2: Uterusun Embryolojisi Endometrial-Subendometrial Ünite: UP‘de    sadece    subendometrial    katmanda    kontraksiyonlar oluşur.     Ama     doğum     veya     menstrüasyondaki     şiddetli ağrılarda     ancak     myometriumun     dış     2/3     tabakasında kontraksiyonlar    görülür.    Myometriumun    iç    1/3    katmanı menstruel   siklusun   değişik   zamanlarında   kontrakte   olarak spermin    tüplere    hareketini    kolaylaştırır    ve    embryonun implante     olacağı     yere     transferine     yardımcı     olur     ve ovülasyon    sonrası    luteal    fazda    azalarak    implantasyonu destekler. T2-ağırlıklı    MRI    da    stratum    subvaskülare    diğer    katlardan kolaylıkla   ayırt   edilebilir.   Histolojik   olarak   nükleer   boyama bu   bölgede   daha   yoğun   olup,   extrasellüler   matriks   daha azdır.   Yani   düz   kas   hücresi   daha   yoğunluktadır,   diğer   dış kamanlarda    ise    daha    seyrektir.    Bu    durum    gonadotropin bağımlı     olup,     menarş     öncesi     veya     post     menapozal dönemde bu farklar görülmez. Diğer    bir    yönde    myometrial    katmanlarda    estrojen    ve progesteron             reseptör             ekspresyonları             olup menstrüasyonun   değişik   safhalarında   bu   ekspresyonlar   da değişmektedir      ve      bu      değişiklikler      endometrial      ve st.subvaskülare    katmanında    olurken,    dış    iki    katmanda ekspresyon  oranı değişmez.
Kontraksiyonların Başlaması: Ratlarda    sempatik    ve    parasempatik    otonomik    sistem uterusun    düz    kas    hücrelerini    etkiler.    Sempatik    sistem noradrenalin         salgılayarak         alfa         adrenerjik         ile kontraksiyon,    beta    adrenerjik    ile    relaksasyon    sağlar. Parasempatik    sistemde    ise    asetilkolin    kontraksiyona, nitrik    oksit    de    relaksasyona    neden    olur.    Fakat    hangi uyaranla         hangi         nörotransmitterin         salgılanacağı konusunda   bilgi   çok   azdır.   İnsanlarda   bu   konuda   net   bir bilgimiz     yok     ama     ratların     otonomik     sistemine     çok benzediğini    biliyoruz.        Akut    spinal    kord    hasarlarında hastaların    gebe    kalabilmesi    ve    vaginal    doğurabilmesi otonomik   sistem   dışındaki   lokal   mekanizmaların   da   yer aldığını   gösterebilir.   Bu   teori   uterusta   pacemaker   görevi bulunan     hücrelerin     bulunmasıdır.     Genelde     bu     tip hücreler     endodermal     organlarda     bulunur     (bağırsak, üriner    sistem    ve    prostat    gibi).    Bunlardan    en    bilineni gastrointestinal   sistemdeki   intersitital   Kajal   hücreleridir (ICC).   Bu   hücreler   merkezi   otonomik   sistemden   bağımsız olarak     dinlenme     potansiyelinde     ritmik     osilasyonlar oluşturarak    peristaltizmi    gerçekleştirir.    Mekanizma    çok anlaşılmasa    da    gap    junctions    gibi    hücreden    hücreye bağlantı   ile   iletilen   elektriksel   aktivitedir.   Uterusta   da   bu hücrelere      fenotip      olarak      benzeyen      hücreler      olup İnterstitial     Cajal     Like     Cells     adını     almıştır     (ICLC).     Bu hücreler     estrojen     ve     progesteron     reseptörleri     içerir, motor    nöron    ve    kapillerlere    çok    yakın    olması    UP’de prostaglandin,   hormon   ve   nörotransmitterlerin   de   etkili olabilceğini      gösterir.      Ama      ICLC'de      gastrointestinal sistemdekine    benzer    bir    pacemaker    aktivitesi    bugüne kadar literatürde gösterilmemiştir. Tablo1: UP'nin Özellikleri UP Ölçümü: UP      ölçümü      için      birçok      teknik      olmasına      rağmen intrauterin   basınç   ölçümü   kontraksiyonların   boyutunu   ve etkisini   teorik   olarak   en   doğru   ve   en   objektif   ölçmektedir. Ne    yazık    ki    en    önemli    sakıncası    girişimsel    bir    yöntem olmasıdır    ve    ölçüm    yaparken    kateter    kavite    içerisine yerleştiğinden          kendisinin          oluşturduğu          doğal kontraksiyonları      karıştırabileceği      ikinci      en      önemli sakıncasıdır.   Ölçüm   sonrası   bunun   bir   UP   ölçümü   yoksa   genel   uterin   kontraksiyonu   mu,   bu   konuda   Buletti ve   ark.   TV   USG   ile   aynı   ölçümü   yapmışlar   ve   UP   ve   UC arasında   fark   görmediklerinin   rapor   etmişler.   İntrauterin
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Uterin Peristalsis ve İnfertilite: Mevcut Bilgi ve Gelecek Perspektifler
kateter     ile     ölçümün     embriyo     transferi     (ET)     sırasında kullanımı     endometriuma     zarar     vereceğinden     mümkün olmayan bir yöntemdir. TV   USG   ile   UC   ölçümünde;   sagital   planda   kontraksiyonların hem    frekansını    hem    yönünü    görebiliriz.    Kontraksiyonun şiddetini   ölçmede   faydasız   olup   ,   hem   probun   yerleştirmesi ve     cihaz     kalitesi,     operatöre     bağlı     olduğundan     testin tekrarlanabilirliğini        ve        karşılaştırmalı        çalışmalarda güvenirliğini düşürür. TV     USG     nin     başka     yönleri     olan     M-modunda          ölçüm yapılabilir       ve       kontraksiyon       frekans       ve       amplitüdü ölçülebilirken, ancak uterusun bir noktası ölçülebilir. TV     USG     ölçümleri     uygulandıktan     sonra     görsel     tekrar izlenerek   de   kontraksiyonlar   ölçülebilir,   fakat   bu   ölçen   ve ölçüm      videosunu      değerlendiren      kişilerin      inter-intra observer değişkenliği fazladır. Histerosalpingo-radyonüklid-sintigrafi    (HSSG),    UC    yönünü göstermede   en   etkin   yöntemdir.   Dezavantajı   ise   pahalı   ve süresinin    uzun    olması,    ve    kontraksiyonun    düzeyini    ve frekansını ölçememesi ve radyasyona maruziyettir. MRI     ölçümü     yapılabilir     fakat     kontraksiyonun     gücünü ölçemez ve pahalı ve zaman alan bir yöntemdir. Sonuç   olarak   bu   çalışmada   öne   çıkan   UP   ölçümü   için      IUP ve     TV     USG     en     güvenilir          ve     en     çok     kullanılan     test yöntemleridir.    Elektrohisterografi    UC    için    yeni    bir    non- invazif   bir   test   oluştururken,   UP   ölçümü   için      hala   objektif ve ucuz , tekrarlanabilir bir test yöntemi yoktur. UP ve Klinik Kullanımı: İUP    ve    TV    USG    ile    bakıldığında    UP'nin    menstrüel    siklus boyunca   karakteri   değişmektedir.   Erken   foliküler   fazda   UP fundustan   servikse   doğru   (FS)   ilerlerken,   geç   foliküler   fazda serviksten    fundusa    doğru    (SF)    olup    ovülasyon    sonrası azalır.          SF     kontraksiyonları     spermin     tüplere     doğru hareketini      kolaylaştırır      ve      aynı      zamanda      dominant folikülün   geliştiği   ipsilateral   tarafa   doğru   ilerler.   Bu   durum dominat   folikül   tarafına   doğru   spermlerin   yol   almasında dominat    folikülün    salgıladığı    lokal    hormonların    da    rol oynayabileceğini   gösterir.   Fanchin   ve   ark.   yaptığı   çalışmada disfonksiyonel   ve   bozulmuş   UC’nin   fertiliteyi   düşürdüğünü izlemişlerdir.    Başarılı    bir    gebelik    için    ovülasyon    sonrası myometriumun            olabildiğince            sessiz            kalması implantasyonun   başarısı   için   gereklidir.   Bir   meta   analiz   ET sırasında    üçten        fazla    kontraksiyon    olduğunda    gebelik oranının      düştüğünü      ileri      sürmüştür      (RR:2.7).      Doğal menstrüel    siklusun    luteal    fazında    çok    az    kontraksiyon vardır.   IVF   siklularında   relaksasyon   doğal   siklustan   2   gün daha     geç     olduğu     ve     uygulanan     HCG     enjeksiyonunun peristaltizmin süresini uzattığı izlenmiştir.
UP’yi Etkileyen Faktörler: Uterin      faktörler:      Uterin      patolojiler;      endometriozis, adenomyozis   veya   leiomyom   gibi,   uterin   peristaltizmini arttırarak   fertiliteyi   düşürdüğü   ve   tekrarlayan   düşüklere sebep      olabileceği      düşünülmektedir.      Endometriozis olgularında    uterusta    artmış    bazal    tonus,    tekrarlayan düşüklerde         ise         myometrial         hiperkontraktibilite saptandığını          gösteren          çalışmalar          mevcuttur. Endometriozis    ve    adenomyozisin    anatomik    bütünlükte atipik              yerleşimli              endometrial              dokunun hiperkontraktibiliteye      sebep      olduğunu      destekleyen çalışmalar   mevcuttur.   Yine   intramural   veya   submukozal myomların     da     aynı     sebeplerden     infertiliteye     sebep olabileceği     ileri     sürülmektedir.     Uterin     septumlarda tekrarlayan      düşüklerin,      septumdaki      kan      akımının azalmasına      bağlansa      da      uterin      kontraktiliteyi      de etkileyebileceği   düşünülmektedir.   Hidrosalpinksler   tubal peristaltizmi        bozarak        spermin        tubaya        geçişini kolaylaştıran     UP’yi     etkileyebileceği     ve     de     tüplerdeki sıvının        intrauterin        basıncı        arttırarak        embriyo implantasyonunu     bozabileceği,     hidrosalpinks     izlenen olgularda   %50   oranında   azalan   gebelik   oranını   açıklamak için ileri sürülen patogenezlerdir. Endokrine   faktörler:   Folliküler   fazda   yükselen   estradiol seviyelerine     bağlı     UP‘nin     arttığı,     fakat     ovülasyonla beraber   doğal   siklusta      luteal   fazda   azaldığı   görülmüştür. Bunun      geç      foliküler      fazda      sperm      transportunu arttırmaya        yönelik        artması,        luteal        fazda        da implantasyonu      arttırmak      amacıyla      azalması      olarak yorumlanmaktadır.      UP      yaşla      birlikte      azalıp      post menapozal     hastalarda     HRT     başlanmasıyla     daha     az olmakla     birlikte     hala     mevcut     olduğu     gösterilmiştir. Oksitosin    foliküler    fazda    yükselerek    ovülasyonda    peak seviyeye   ulaşır.   Oksitosinin   kadınlarda   seksüel   uyarılma sırasında      arttığı      bunun      da      sperm      transpostunu arttırmaya   yönelik   olabileceği   ileri   sürülmüştür.   Diğer   bir ajan   ise   prostaglandinlerdir   (PG);   doğumda   seviyelerinin artması,      seminal      plazmada      bulunması      ,      normal menstrüel    siklusta    artıp,    ovülasyondan    sonra    düştüğü gözlenir.     TV     USG     ile     ölçüm     yapılan     bir     çalışmada progesteron    vaginal    jelin    uygulanmasıyla    UC'nin    mid siklusta arttığı gözlemlenmiştir. Mekanik    etkiler:    Intrauterin    araçların    (IUA)    uterusta elektriksel       aktiviteyi       etkilediği       ve       hem       sperm transportunu    hem    de    embriyonun    implantasyonunu engelleyerek     kontrasepsiyonu     sağladığı     uzun     süredir bilinmektedir.     IUA     yerleştirilen     hastalarda     serviksten fundusa    olan    kontraksiyonlarda    ciddi    azalma    varken, koordinesiz    kontraksiyonlarda    artış    görülür    ve    uterin
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Uterin Peristalsis ve İnfertilite: Mevcut Bilgi ve Gelecek Perspektifler
kontraksiyonlarının   frekans   ve   gücünün   azaldığı   izlenmiştir. Embryo   transferi   sırasında   kaviteye   yerleştirilen   kateterin ise     fundusa     değmesiyle     funsuta     kontraksiyona     neden olarak   embriyonun   implantasyonunu   bozabileceği   ile   ilgili çalışmalar   mevcuttur.   İntrauterin   inseminasyonda   (IUI)   ise UP    nin    değişmediği    izlenmiştir.    Bu    durum    IUI’da    sedace serviks    stimüle    olurken    fundal    travmanın    olmamasıyla açıklanmıştır.      Embriyo      transferi      sırasında      tenekulum kullanılması      da      CF      kontraksiyonları      yaratırken      aynı zamanda      oksitosin      salınmasına      neden      olarak      UP’yi etkilemektedir.     Sonuç     olarak     fundusun     irritasyonunda fundal-serviks    (FC),    serviks    irritasyonunda    serviks-fundal (SF) kontraksiyonlar izlenmektedir. Tedavi Seçenekleri: Tüm   derleme   boyunca   geç   foliküler   fazda   disfonksiyonel paternlerin      UP'i      bozarak      ve            mid-luteal      fazda      da hiperkontraksiyonların          fertiliteyi          negatif          yönde etkileyebileceği   anlatıldı.   Bu   durumu   düzeltmek   için   birçok cerrahi   veya   medikal   tedavi   yaklaşımları   bulunmaktadır.   Bu derlemede   de   dokuz   çalışmanın   gebelik   sonuçları   bir   meta- analizde değerlendirilmiştir. Cerrahi:     Endometriozise     bağlı     cerrahinin     ağrıyı     veya infertiliteyi   arttırdığı   ileri   sürülse   de   uterin   kontraksiyonları normalize     ettiğine     dair     çalışma     yoktur.     Adenomiyozis olgularında    da    yine    cerrahi    sonrasının    gebelik    açısından faydalı    olsa    da    uterin    kontraksiyonlarla    ilgili    veri    yoktur. Bunların      tersine      myomektomi      uygulanan      hastalarda periovülatuar   UP’nin   azaldığı,   uterin   arter   embolizasyonu sonrası   ise   arttığı   izlenmiştir.   Başka   bir   düşük   olgu   sayılı çalışmada    myomektomi    sonrası    UP’nin    mid-luteal    fazda düzeldiği ve gebelik oranının arttığı bildirilmiştir. Steroid    Hormonlar:    UP    paterninin    siklik    olması    steroid hormonlarına     duyarlı     olmasından     kaynaklandığını     ileri süren   birçok   çalışma   mevcuttur.   IVF   tedavisinde   artifisiyel uygulanan   steroidler   sonucu   UP‘nin   değişkenlik   göstermesi de   bunu   destekler.   OKS   kullanan   hastalarda   serviks-fundal kontraksiyonlar kontrol grubuna göre %50 daha azdır. Progesterone:   Progesteron   luteal   faz   desteği   için   standart tedavi   haline   gelmiştir.   Ayoubi   ve   ark.   yaptığı   bir   çalışmada vaginal    progesteron    kullanan    hastalarda    ilk    5    günde    UP frekansının    %35    azaldığı    ve    maximum    etkinin    4.    günde görüldüğünü   ileri   sürmüşlerdir.   Yine   başka   bir   çalışmada HCG   günü   ve   ET   arasındaki   günlerde   UP   frekansının   OPU sonrası      progesteron      başlanmasından      sonra      azaldığı izlenmiştir.    Progesteron    tedavisinin    luteal    faz    desteğinin yanında   UP’yi   azaltarak   da   gebelik   oranlarını   arttırdığı   ileri sürülebilir. Oksitosin:    Oksitosin    enjeksiyonu    erken    ve    orta    foliküler
fazda    UP’    yi    arttırarak    geç    foliküler    fazda    değişikliğe sebep      olmadığı      izlenmiştir.      Wildt      ve      ark.      yaptığı çalışmada   oksitosin   infüzyonunun   kontraksiyon   yönünü FC   dan   CF   ‘a   çevirdiğini   ve   ipsilateral      dominant   folikül olan      taraftaki      tüpe      doğru      spermlerin      hareketini yönlendirdiğini görmüşlerdir. Prostaglandin:      IUI     sikluslarında     vaginal     misoprostol uygulanımının   gebelik   oranlarını   arttırdığını   ileri   sürerken başka     çalışmalar     bu     sonucu     desteklememiştir.     Bir çalışma   ciddi   advers   etkiler   (kramp   ve   servikal   kanama) nedeniyle      erken      bitirilmiştir.      Ama      tüm      çalışmalar metanalize   koyulduğunda   misoprostol   lehine   bir   sonuç çıkmaktadır    (RR:1.68).    Ancak    literatürde    misoprostolün UP’ye etkisini araştıran çalışma bulunamamıştır. Antikolinerjik   Ajanlar:   Hyoscine   bromide   (buscopan)   düz kas    hücrelerini    gastrointestinal    sistemdeki    hücrelerin hareketini     baskıladığı     gibi     baskılayarak     UP     azalttığı gösterilmiştir. Tekrarlayan    IVF    başarısızlığında    da    bu    ilaç    ile        gebelik elde   etmişlerdir.   Yine   küçük   bir   placebo   kontrollü   meta- analizde       antikolinerjik       ajan       kullanımı       ile              İVF tedavilerinde      gebelik      oranlarında      artış      (      RR:1.82) saptamışlardır. Beta-adrenerjik   reseptör   antagonisti:   Gebe   uterusunda sıkça    kullanılan    ritodrine    ve    terbutaline    ile        gebelik oranlarında   artış   izlense   de   UP'ye   yönelik   yapılan   çalışma yoktur. Oksitosin   reseptör   antagonisti:   Atosiban   ve   barusiban ile   yapılan   çalışmalarda   UC‘u   azalttığı   ve   implantasyonu arttırdığı   gözlenmiştir.   Fakat   iki   tane      RCT      ile   yapılan analizde     ise     RR     1.13     bulunmuştur     ve     UP’ye     etkisi saptanmamıştır.          Belki          nedeni          bulunamayan implantasyon      başarısızlığında      önerilebileceğini      ileri sürmüşlerdir. Prostaglandin     sentaz     inhibitörleri:     Mevcut     birçok heterojen   çalışma   bulunmasına   rağmen   gebelik   için   bir miktar pozitif etkisi görülmüştür (RR:1.35). Nitrik    oksit:    Düz    kasları    gevşettiğinden    gebeliğe    etkisi araştırılmış   fakat   bir   fark   bulunamamış   ve   UP’   ye   etkisini araştıran çalışma yoktur. Bu      derlemede      incelenen      tüm      çalışmalardaki      tüm analizlerde    verilen    tedavinin    kontraksiyon    aktivitesine değil     sadece     gebelik     oranlarına     etkisi     araştırılmıştır. Sadece           gözlemsel           çalışmalarla           progesteron, antikolinerjik         ajanlar         ve         oksitosin         reseptör antagonistlerinin          UP‘yi          azalttığı          gösterilmiştir.
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Uterin Peristalsis ve İnfertilite: Mevcut Bilgi ve Gelecek Perspektifler
Çalışmaların   heterojen   olanları   çıkarıldığında   antikolinerjik ajanlar    ve    oksitosin    reseptör    antagonistlerinin    istatistik olarak       farkı       bulunmamış       fakat       prostaglandin       ve progesteronun     UP'yi     azaltmada     hala     anlamlı     olduğu görülmüştür.   Bütün   bu   çalışmalar   gözönüne   alındığında, kritik   basamak      uterin   kontraksiyonlarının   değerlendirildiği, IVF      planlanan,      UP'i      azaltarak      bu      tedaviden      fayda sağlayacak     doğru     hasta     seçimi     olmalıdır.     Uygun     tanı aracıyla       hem       tedavinin       etkinliğini       takip       edilecek, tekrarlanabilir   ve   objektif   sonuçlar   verebilen   tanı   araçlarına ve      bununla      seçilen      hasta      gruplarının      sonuçlarına ihtiyacımız vardır. Tartışma: Hamilelik   dışında   uterin   kontraksiyonlar   özellikle   fallopian tüplerle   uzanım   gösteren      myometriumun   subendometrial komşuluğundaki   alanda   gözlenir.   Myometriumun   bu   kısmı diğer    dış    katmanlardan    embryolojik    ,    yapısal,    hücresel düzen    ve    fonksiyon    olarak    farklıdır.    Uterin    peristaltizm hem     güçlü     kontraksiyonlarla     spermin     tüplere     doğru taşınmasına   yardım   ederken,   luteal   fazda   ise   sessizleşerek embriyo       implantasyonuna       destek       olur.       Bunlardan herhangi bir faktördeki eksiklik infertiliteye neden olabilir. Progesteronun   endometrium   üzerine   etkisi   uzun   süredir bilinirken    UC‘ye    etkisi    de    ART    de    yine    çalışılmış    ve    UC'ı azalttığı    izlenmiştir.    Antikolinerjik    ajanlar    ve    PG    sentaz inhibitörleri     de     yine     UC’yi     istatistiki     olarak          azaltan farmakolojik    ajanlardır.    Fakat    hala    farmakolojik    tedavide UP’ye etkinliğini gösteren somut çalışmalar yoktur. Elimizde   yeterli   kanıt   yoksa   da   uterus   da   diğer   endodermal kaynaklı    organlar    gibi    (safra    kesesi,    bağırsak,    prostat, üriner        sistem)        otonom        çalışabilmektedir.        Uterus transplantasyonunun   ışığında,   uterusun   otonom   çalıştığını söylemek   yanlış   olmaz,   transplantasyonda   uterus   alıcının sinir   sistemine   bağlanmadığı   halde   görevini   yerine   getirip   , canlı   doğum   elde   edilebildi.   Bu   teoriyi   kanıtlayan   bir   ikinci örnek   ise   spinal   kord   hasarı   olan   hastaların   gebe   kalıp   , hissetmediği    ve    uterovaginal    pleksusun    sinir    sistemine bağlı   olmadığı   halde   doğum   sancılarının   olması   ve   vaginal yoldan      doğurabilmeleridir.   Acaba   transplant   hastaları   veya spinal   kord   hasarı   olan   hastalarda   menstrüel   siklusta   UP mevcut   mudur?   Bu   gibi   sorular   uterusun   in   vivo   veya   in vitro   incelemesinde   bize   fırsat   sunacak   gelecekteki   çalışma alanlarıdır. Amacımız   uterin   kontraksiyonları   düzenlemek   ve   natürel seviyeye   indirmek   için   önce   doğal   menstrüel   siklusun   nasıl işlediğini,   doğal   siklus   boyunca   UC'ın   nasıl   başlayıp   nasıl ilerlediğiyle     ilgili     bilgilere     ulaşmaktır.     Ayrıca     tedavinin etkinliğini      takip      için      kontraksiyoların      ölçümü      net, tekrarlanabilir,      kolay      uygulanabilir,      objektif      sonuçlar
verebilen   ve   hasta   dostu   bir   test   bulunmalıdır.   Mevcut UP   ölçümü   için   en   çok   intrauterin   basınç   ölçer   (IUP)   ve TVUSG    kullanılmaktadır.    İUP    invazif    olması,    ve    işlemin kendisinin    iritasyona    sebep    olmasından    dolayı    eleştiri almaktadır.   Görsel   TV   USG   değerlendirmesi   de   operatör bağımlı      olmasından      dolayı      eleştirilmektedir.      Daha objektif   ölçümler   olan   HSSG,   MRI   pahalı   ve   zaman   alan yöntemlerdir,    ayrıca    HSSG    fetus    için    güvenli    değildir. Dolayısıyla    infertil    hasta    grubunda    çalışmak    için    daha kolay,   ucuz,   hasta   dostu   ve   objektif   ölçümler   yapabilen cihaza   ihtiyaç   vardır.   Bu   konuda   in   vivo   ölçüm   yapan, uterustaki      elektriksel      aktiviteyi      ölçen      EHG      cihazı uterustaki   pacemaker   hücrelerinin   yerini   ve   menstrüel fazda    hangi    bölgelerin    daha    aktif    olduğunu    gösterir, fakat    müsküler    aktiviteyi    direkt    gösteremez.    İlerleyen teknoloji   ile      ultrasonografiler   ile      gelecekte   bu   ölçümleri daha net yapabilmemiz mümkün olabilir. Sonuç   olarak,   UC   infertilitede   tedavi   başarısını   arttırmak için   hala   bakir   bir   alan   ve   bu   konuda   en   önemli   problem UC    ‘nin    elektrofizyolojisini    anlamak    ve    bunu    kliniğe taşımaktır.      İkinci   olarak   bunu      objektif   olarak   ölçebilen hasta   dostu   bir   araç   geliştirmektir.   Böylece   çiftlere   daha iyi tedavi sonuçları sunabiliriz. Full Kaynak: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28456372
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Uterin Peristalsis ve İnfertilite: Mevcut Bilgi ve Gelecek Perspektifler
Özet: Unilateral    tubal    patolojinin    intrauterin    inseminasyon sonuçlarına     etkisini     değerlendirmek     için,     unilateral tüpü   normal   olan   101   ve   her   iki   tüpü   de   normal   olan 717     hasta     2     grup     olarak     karşılaştırıldı.     Unilateral tüpünde      patoloji      olup      intrauterin      inseminasyon uygulanan   sikluslarda   patoloji   nedenine   bakılmaksızın, klinik     gebelik     ve     canlı     doğum     oranlarının     kontrol grubuna   göre   yarıya   düştüğünün   saptanması   üzerine,     tercihen   bu   hastaların   IVF   tedavisine   yönlendirilmesi önerilebilir. Giriş: Intrauterin     inseminasyon     (IUI)     üremeye     yardımcı yöntemlerinde   ve   infertilite   tedavisinde   hala   öncelikli yerini     korumaktadır.     Fransa     verilerine     göre     canlı doğum   oranları   IUI’da   %   10.7   civarında   iken   merkezden merkeze            %4.4-%19            arasında            değişkenlik göstermektedir.          Bu          farkın          seçilen          hasta popülasyonunun       heterojenliğinden       kaynaklandığı düşünülmektedir     ki,     özellikle     tek     fallopian     tüpün sağlıklı   olduğu   durumda   IUI’ın   yeri   hala   tartışmalıdır. Bu    çalışmanın    amacı    da    tek    fallop    tüpünde    patoloji saptanan    hastaların    tedavilerini    retrospektif    olarak değerlendirmektir.
Materyal-Metot: Hastalar:   Çalışmaya   2007-2012   yılları   arasında   Toulouse Üniversitesi   Hastanesinde   en   az   1   IUI   siklusu   olan   818 infertil      çifte      uygulanan      toplam      1880      siklus      dahil edilmiştir.     IUI     endikasyonları     ovülatuar     disfonksiyon (%20),   endometriosis   (%5),   sperm   anomalileri   (%18),   hem erkek   hem   kadın   infertilitesi(%1),   donör   sperm   kullanılan siklus (%10), açıklanamayan infertilite (%46)’dır. Tubal geçişin değerlendirmesi: Bütün   hastalar   infertilite   değerlendirilmesinde   IUI   öncesi histerosalfingografi       (HSG)       çekilerek       değerlendirildi. HSG’de     patoloji     saptanan     180     hastaya     laparaskopik olarak   değerlendirildiğinde   79   tanesi   (%44)   normal   olarak saptandı,     16     (%9)     hastanın     tek     tüpü     hidrosalpinks nedeniyle   eksize   edilerek,   11   hastaya   tubal   cerrahi   (%6) uygulandı. Intrauterin inseminasyon işlemi: Ovarian       hiperstimülasyon       recombinant       FSH       ve gonadotrophin   antagonisti   uygulanarak   dominant   folikül çapı   18mm   ve   üzerine   ulaştığında   ovülasyon   rec   HCG      ile gerçekleştirilmiştir.     Tedavide     iptaller     daha     çok     anne yaşına   göre   uygulandı;   27   yaş   altında   15   mm’nin   üstünde birden    çok,    27-37    yaş    arası    2    ‘den    çok,    37    yaş    üstü    3 folikülden    çok    folikül    gelişen    hastalarin    tedavisi    iptal edilmiştir.   HCG   enjeksiyonundan   36   saat   sonra   IUI   işlemi gerçekleştirilmiştir.   Klinik   gebelik   inseminayon   sonrası   7. haftada   fetal   kalp   atımı   pozitif   olanlar,   canlı   doğum   ise   en az      bir      tane      canlı      doğum      yapan      hastalar      olarak belirlenmiştir.
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST

Unilateral Tubal Anormalliklerinin Intrauterin İnseminasyon sonuçlarına  Etkileri

Yorumlayan : Yrd. Doç. Dr. Pınar Çağlar Aytaç Başkent Üniversitesi Adana Dr. Turgut Noyan Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Sonuçlar: İncelenen     popülasyonda     unilateral     tübal     patoloji %12.3     oranında     izlenmiştir.     Unilateral     tüpü     ve bilateral   tüpü   sağlıklı   olan   her   iki   grupta   demografik faktörler    (yaş,    sigara    içimi,    BMI,    insemine    edilen hareketli    spermatozoa    sayısı    ve    daha    önceki    IUI sayıları)    farklı    bulunmamıştır    (Tablo1).    Toplam    287 gebelikten    276    doğum    gerçekleştirilmiş    (%    85    tek, %15   ikiz,   %0.3   üçüz   gebelik).   Tek   tüpünde   patoloji saptanan   hastalarda   hem   klinik   gebelik,   hem   de   canlı doğum    oranları    yarı    yarıya    düşmüştür.    Kümülatif gebelik    oranları    da    tubal    cerrahi    geçiren    ve    daha önce   ektopik   gebelik   öyküsü   bulunan   hasta   grubu dışında    yine    aynı    şekilde    cerrahi    olarak    tek    tüpü eksize    edilen    hastalarda,    heriki    tüpü    sağlıklı    gruba göre    çok    daha    düşük    saptanmışken    (p<0.001),    tek tüpü   sağlıklı   olan   grupta   her   iki   tüpü   sağlıklı   gruba göre    anlamlı    olarak    düşük    saptanmıştır    (p<0.05). Kümülatif   gebelik   oranları   tek   tüpü   sağlıklı   olmayan hasta   grubunda      kaba   odds   ratio   0.38   iken,   yaş,   BMI, infertilite    süresi,        hareketli    spermetozoa    sayısına göre   düzeltildiğinde   yine   0.377   bulunmuştur.   Tubal patolojinin    proksimal    %22    (5/23)    veya    distal    %19 (6/32)    oluşuna    göre    bakıldığında    ise    canlı    doğum oranlarında  fark görülmemiştir.   Tartışma: Bu   çalışmada   unilateral   tüpünde   patoloji   saptanmış 101    hasta    grubu    ile    her    iki    tüpü    de    sağlıklı    717 kontrol     grubu     hastalar     karşılaştırılmıştır.          Canlı doğum   oranlarının   ve   kümülatif   gebelik   oranlarının çok      düşmesi      nedeniyle      tek      tüpünde      patoloji saptanan   hastaların   seçilen   tedavisinin   IVF   olmasını önermekteyiz.   Yine   benzer   bir   çalışmada,   Berker   ve ark.     (2014)     tek     tubal     blokajın     kümülatif     gebelik oranını       %44.7       den       %26.3       ‘e       düşürdüğünü belirtmişlerdir.   Fakat,   bu   düşüşün   sadece   unilateral distal     blokaj     görülen     hastalarda     olduğunu     ileri sürmüşlerdir. Farhi   ve   ark   (2007)   yaptığı   başka   bir   çalışmada   da proksimal   blokajın   etkisinin   olmadığı,   distal   unilateral tubal    blokajın    gebelik    oranlarında    düşüşe    sebep olduğunu   ileri   sürmüşlerdir.   Buna   karşıt   Yi   (2012)   ve     Lin   (2013)   ve   arkadaşları   yaptıkları   çalışmalarda   tubal durumun   gebelik   oranına   etkisini   görmemişlerdir.   Bu durum    tubal    blokaj    tanımının    farklı    yapılmasından kaynaklanmasıyla          açıklanabilir.          Çünkü          biz çalışmamızda     tubal     blokaj     oranını     %12.3     olarak
saptarken,   diğer   çalışmalarda   bu   oran   ayrı   ayrı      %24, %35, %25, %19 olarak bulunmuştur. Tek   tüpü   sağlıklı   olan   hastada   gebelik   oranı      her   iki tüpü    sağlam    olana    göre    yarıya    iniyorsa,    bu    durum sağlıklı    olan    tüpün    tarafındaki    ovülasyonla    gebeliğin gerçekleştiğini   destekleyebilir.   Fakat   çalışmamızda   biz önde   giden   folikülün   tarafı   ile   açık   olan   tüpün   tarafı kayıtlarda    olmadığından    bu    hipotezi    test    edemedik. Fakat    bu    hipotez    doğru    ise    tek    tüpü    kapalı    olan hastaların   IUI   tedavisinin   yarısı   iptal   edilmek   zorunda kalabilirdi. Çalışmamızda      laparaskopi      sırasında      hidrosalpinks nedeniyle     salpenjektomi     uygulanan     hastalarda     hiç gebelik         elde         edilmemiştir.         Bu         hastalarda hidrosalpinkse    sebep    olan    inflamatuvar    bir    neden kontralateral   tüpü   de      fonksiyonel   olarak   etkileyerek gebeliğin oluşmasını engelleyebilir. Sonuç   olarak   tek   tubal   patolojileri   olan   hastalarda   IUI kararı    özellikle    ileri    yaş    ve    düşük    ovaryan    rezervli hastalarda sorgulanmalıdır. Full Kaynak: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28668273
TSRM BLAST
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Unilateral Tubal Anormalliklerinin Intrauterin İnseminasyon sonuçlarına  Etkileri
In     vitro     fertilizasyon     sırasında,     overlerin     eksojen gonadotropin   uyarısına   cevabı   canlı   doğum   oranlarını ve     istenmeyen     sonuçlarını     belirlemede     kritik     bir belirleyicidir.     Sağlık     hizmet     sunucuları     ve     ulusal kılavuzlar,   optimal   oosit   verimi   elde   ederken,   ovaryan hiperstimulasyon   sendromu   (OHSS)   riskini   minimalize etmek    için    hastanın    karakteristik    özellikleri    ve    over rezervinin           tanısal           markerlarını           kullanarak gonadotropin     başlangıç     dozunun     kişiselleştirilmesi gerektiğinin   farkına   varmışlardır.   Pratikte   klinisyenler tedaviyi        subjektif        tercihler        kullanarak        kendi tecrübelerine     göre     bireyselleştirmekteydiler.     Çünkü dozu    belirlerken    hangi    faktörlerin    dikkate    alınacağı veya     faktörlerin     önemi     ile     ilgili     standart     bir     veri bulunmamaktadır.   Aynı   dozdaki   gonadotropine   farklı over   yanıtı,   yaş,   FSH   ve   antal   folikül   sayısı   (AFC)   gibi temel   özelliklerin   sınırlı   performansı   ve   tutarsız   klinik yorumu,    onaylanmış    doz    algoritmalarının    olmaması, etkili    ve    güvenli    over    uyarımının    genellenebilirliğini sınırlandırmaktadır.       Preantral       ve       erken       antral foliküllerin       granüloza       hücrelerinden       salgılanan, dimerik    bir    glikoprotein    olan    Antimüllerien    Hormon (AMH),    mensturel    siklusun    herhangi    bir    döneminde otomatize   ölçüm   sistemleri   ile   serumda   ölçülebilir   ve ovaryan    uyarıya    yanıtı    tahmin    etmede    alternatif    bir yöntemdir.
Follitropin      delta,      insan      fetal      retinal      hücrelerinden sentezlenen      rekombinant      FSH      olup,      eşit      dozda uygulandığında         mevcut         rFSH         preparatları         ile kıyaslandığında   daha   düşük   bir   klirense   sahiptir   ve      daha yüksek bir yumurtalık cevabına neden olur. Bu      çalışma      bireyselleştirilmiş      follitropin      delta      ile konvansiyonel   follitropin   alfa   dozlamalarını   karşılaştıran randomize,   kontrollü,   değerlendirici   kör,   uluslararası,   çok merkezli, non inferiority bir çalışmadır. Çalışma   11   ülkede   37   merkezde   yürütülmüştür   (Belçika, Brezilya,    Kanada,    Çek    Cumhuriyeti,    Danimarka,    Fransa, İtalya,     Polonya,     Rusya,     İspanya     ve     Birleşik     Krallık). Çalışmaya   açıklanamayan,   tuba   kaynaklı,   endometriozis evre   I/II   tanılı   infertilite   hastaları   veya   infertil   eşe   sahip   ilk IVF-ICSI     siklusundaki     18-40     yaş     arası     kadınlar     dahil edilmiştir.   Ek   olarak   temel   dahil   edilme   kriterleri;   vücut kitle   endeksi   17.5-32   kg/m2      arasında   olması,   24-35   gün arası     düzenli     mensturel     siklus,     her     iki     overinin     de bulunması       ve       erken       foliküler       faz       serum       FSH konsantrasyonunun      1-15      IU/L      arası      olması      olarak        belirlenmiştir.     Endometriozis     evre     III/IV,     tekrarlayan gebelik    kaybı    öyküsü,    randomizasyon    öncesindeki    son menstruel     siklusta     tiroid     tedavisi     dışında     hormon preparatı        kullanımı        öyküsü        olanlar        çalışmadan dışlanmıştır. Randomizasyon      sonucunda      follitropin      delta      alacak hastalara,    serum    AMH    seviyeleri    ve    vücut    ağırlıklarına göre    belirlenmiş    günlük    subkutan    dozlarda    follitropin delta   verildi.   (   AMH<15   pmol/L:   12   µgr;   AMH≥15   pmol/L: 0.10    -        0.19    µgr/kg;    maksimum    doz    12µgr.)    Follitropin delta    alan    grupta    hedef    oosit    sayısı    11    (8-14)    olarak belirlenmiştir. Randomizasyon   sonucu   follitropin   alfa   alacak   hastalara; ilk    5    gün    standart    doz    günlük    150    IU        SC,    sonrasında folliküler   yanıta   göre   maksimum   günlük   450   IU   olacak şekilde follitropin alfa uygulandı.

IVF’de Konvansiyonele Karşı Bireyselleştirilmiş Over Stimülasyonu: Çok Merkezli,

Randomize, Kontrollü, Değerlendirici Kör, Faz 3 Non-inferiority Çalışması

Yorumlayan : Uzm. Dr. Didem ALKAŞ YAĞINÇ Kadirli Devlet Hastanesi, Osmaniye
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Her   iki   gruba   da   tedavi   menstruel   siklüsün      2   –   3.   günü başlandı   ve   stimülasyonun   6.   gününde   GnRH   antagonisti eklendi    ve    stimülasyon    periyodu    boyunca    devam    edildi. Son    folikül    maturasyon    tetiklemesi    17    mm’den    büyük    3 folikül   olduğu   anda   yapıldı.   12   mm’den   büyük   folikül   sayısı 25’in    altında    olan    hastalara    250    µg    hCG    uygulandı.    12 mm’den   büyük   folikül   sayısı   25   –   35   arası   olan   hastalara   0.2 mg    GnRh    agonisti    uygulandı    veya    siklus    iptal    edildi.    12 mm’den    büyük    folikül    sayısı    35’den    fazla    olan    hastaların siklusleri   iptal   edildi.   20.   günde   3   veya   daha   fazla   sayıda folikül   17   mm   çapa   ulaşamazsa   zayıf   folikül   gelişimi   olarak kabul edilip siklus iptal edildi. Oosit   toplama   işlemi   son   folikül   tetiklemesinden   36   ±   2 saat   sonra   yapıldı.   Dölleme   işlemi   ardından   GnRH   agonisti alan    gruptan    elde    edilen    tüm    blastokistler    donduruldu. hCG   alan   37   yaş   altı   kadınlara   5.   gününde   tek   blastokist transferi;   38   yaş   ve   üzeri   gruba   ise   Evre   3BB   ve   daha   üzeri tek   ya   da   çift   blastokist   transferi   yapıldı.   Artan   blastokistler çalışmadan    sonra    kullanılmak    üzere    donduruldu.    Oosit toplama    gününden    serum    hCG    ile    gebelik    doğrulanana kadar   13   –   15   gün   boyunca   foliküler   fazı   desteklemek   için günde   3   kez   100   mg   vaginal   progesteron   tablet   kullanıldı. Klinik     ve     devam     eden     gebelik     durumuna,     blastoksit
transferini      takip      eden      sırasıyla      5-6.      ve      10-11 haftalarda   bakıldı.   Tüm   gebelikler   canlı   doğumdan   4 hafta     sonrasına     kadar     takip     edildi.     Aydınlatılmış onam     alınmasından     çalışma     bitimine     kadar     tüm istenmeyen etkiler kayıt altına alındı. Çalışmanın     primer     hedef     noktaları     devam     eden gebelik ve implantasyon oranı idi. Çalışmada    ayrıca    gebelik    sonuçları    ve    canlı    doğum oranları    ve    hedeflenen    ya    da    olağandışı    ovaryan yanıt,   embriyoloji,   güvenlik,   yan   etkiler   ve   erken   ve geç    OHSS’den    kaçınmak    da    hedef    noktası    olarak belirlendi. Araştırmacılar    follitropin    alfa    ve    follitropin    delta    ile stimülasyona     ovaryan     yanıtı     ve     klinik     sonuçları karşılaştırmış. Çalışma    8    ekim    2013    ile    11    mayıs    2015    tarihleri arasında   yürütülmüş   ve   11   ocak   2016   tarihinde   son canlı    doğum    olana    kadar    izlenmiştir.    1329    hasta çalışma   için   randomize   edilmiş;   661’i   konvansiyonel follitropin   alfa   ve   665’i   follitropin   delta   almak   üzere 1326     hastaya     ilaç     uygulanmış,     3     hastaya     ilaç uygulanmamıştır.    Follitropin    alfa    alan    gruptan    536
TSRM BLAST
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
IVF’de Konvansiyonele Karşı Bireyselleştirilmiş Over Stimülasyonu:
(95.7%)’sına   ve   follitropin   delta   alan   gruptan   539   (95.9%) hastaya tek blastokist transferi yapılmış. Devam   eden   gebelik   oranları   follitropin   alfa   için   %31.6, follitropin    delta    için    %30.7;    implantasyon    oranları    ise sırasıyla   %35.8   ve   %35.2   saptanarak   iki   grup   arasında fark   görülmemiştir.   Toplanan   oosit   sayıları   iki   grupta   da benzerdi.   Oosit   sayıları   konvansiyonel   dozlamada   AMH seviyeleri    ile    lineer    tarzda    artarken,    bireyselleştirilmiş dozlamada     8     ile     14     arasında     bir     skalada     oldukça homojen    kalmıştır.    Her    iki    grupta    da    hastaların    3’te birinde    doz    ayarlamasına    (arttırma    ya    da    azaltma) ihtiyaç     duyulmuş     ve     ancak     sadece     konvansiyonel dozlama   grubunda   ayarlama   yapılmıştır.   Daha   baskın olarak   doz   artışına   ihtiyaç   duyulmuş,   bu   da   daha   yüksek doz   FSH’ın   gerekli   olduğu   inanışından   kaynaklanmıştır. Ancak   daha   önce   yapılan   10   çalışmanın   dahil   edildiği meta-analiz   sonuçlarına   göre   200   IU/gün’den   daha   fazla FSH    dozunun    yararının    olmadığı    gösterilmiştir.    Hatta bazı     çalışmalar     göstermiştir     ki     hasta     yaşından     ve toplanan   oosit   sayısından   bağımsız   olarak   300   IU/gün dozdan      daha      fazla      FSH      canlı      doğum      oranını azaltmaktadır.     Bireyselleştirilmiş     dozlama     grubunda daha     az     sayıda     hastada     zayıf     ya     da     aşırı     yanıt görülmüştür.   Hiperstimülasyon   riski   taşıyan   hastalarda
alınan      önlemler      (GnRH      tetiklemesi      ve      elektif dondurma        işlemi)        bireyselleştirilmiş        dozlama grubunda   daha   azdı.   İki   grup   arasında   OHSS   dışında yan      etki      bakımından      istatistiksel      anlamlı      fark izlenmemiştir. IVF   sonuçları   göstermiştir   ki,   AMH   düzeyleri   ve   kiloya göre   dozu   bireyselleştirilmiş   follitropin   delta   devam eden    gebelik,    implantasyon    oranı    ve    canlı    doğum oranları   olarak   konvansiyonel   dozlamadan   daha   geri kalmamıştır.   Uyarıya   verilen   cevaplar   da   daha   sıklıkla optimal   aralıkta   kalmış   ve   OHSS   için   daha   az   önlem ihtiyacı   olmuştur.   Ancak,   bu   çalışma   ilaç   dozunun   kilo ve   AMH’   ya   bağımlı   olarak   belirlendiği   ilk   çalışmadır. Bu       yaklaşımın       farklı       özelliklere       sahip       hasta gruplarında       (polikistik       over       sendromu,       kötü yumurtalık       rezervi)       yararlı       olup       olmayacağı görülmelidir. Full Kaynak: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27912901  
TSRM BLAST
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
IVF’de Konvansiyonele Karşı Bireyselleştirilmiş Over Stimülasyonu:
Tartışmalı      bir      konu      olan      tüm embriyoların                dondurulması gerektiği     son     yıllarda     yaygınlıkla uygulanmaya                 başlanmıştır. Yaklaşık     3     yıldır     Antalya     IVF     te orijinal   adı   ile   "freeze   all",   şiddetle inanarak    uyguladığımız    ve    bizzat olumlu   sonuçlarını   gözlediğimiz   bir yöntemdir.            Tüm      embriyoların dondurulması    terminoloji    olarak, freze   all,   segmented   IVF,   defered   IVF   ve   elective   freezing eşdeğerde isimlendirilmiştir. Şimdiye    kadar    dondurulmuş    embriyo    transferi    sadece arta   kalan   embriyolar   ile   yapılırken   freeze   all   ‘un   ilk   RCT   ile başarılı      olduğunu      ortaya      koyup      öneren      2011      de Shapiro’dur   (1,2).   Yeni   bir   konsept   olan   freze   all’   un   IVF tarihinde   başarıyı   arttıran   önemli   dönüm   noktalarından biri        olduğuna    inanıyorum.    Antalya    IVF    de    1166    çift embriyo      transferlerini      retrospektif      olarak      eş      skor kombinasyonlarına    sahip    olan    embriyoları    retrospektif olarak   analiz   ettiğimiz   zaman   gebelik   oranı,   klinik   gebelik oranı   ve   implantasyon   oranları   dondurulmuş   embriyolar hemen       hemen       bütün       kombinasyonlarda       anlamlı derecede      yüksek      saptadık      (3).      Böyle      bir      farklılığı saptamamızın             temel             sebebinin             uterusun reseptivitesindeki   artış   olduğuna   inanıyoruz.   Çünkü   IVF’de reseptivite   doğal   fizyolojisinin   dışına   çıkmaktadır.   Doğal siklusta     ortaya     çıkan     çoklu     folliküllerden     sadece     biri dominans   kazanmaktadır.      LH   ile   trigger   zamanında   E2 düzeyi   ortalama   200   pg/ml   civarındadır.   Buna   karşın   IVF tedavisindeki   KOS   siklusunda   ise   çoklu   folliküler   gelişimle     beraber   E2   değeri   normalin10   katın   üzerine   3000   pg/ml civarına    çıkmaktadır.    Belki    de    E2    nin    10    kattan    fazla yükselmesi   kadar   anlamlı   ikinci   farklılıkta   trigger’ın   LH   ile değil   hCG   ile   olmasıdır.   LH’ın   yarılanma      ömrü   1,   hCG'nin ise      24      saattir.      hCG      blastosistin      peri-implantasyon devresinde   ilk   salgıladığı   hormondur   ve   lokal      etkisi   ile endometrumdaki    reseptörleri    üzerinde    etkide    bulunur. Triggerda    bu    kadar    yüksek    düzeylerde    enjekte    edilen hCG’nin   perimplantasyon   devresindeki      endometriumdaki
reseptörler        üzerinde        implantasyonu        olumsuz etkileyebilecek   down   regülasyon   yaptığı   gösterilmiştir (4). Estradiol   ve   hCG   dışında   progesteron   ve   VEGF   naturel sikluslarda     fizyolojik     dozlarda     ve     sıralı     salgılanan hormonlardır.     KOS     da     ise     progesteron     prematür olarak    yükselmekte    iken    VEGF    de    estradiol    gibi    çok yüksek    düzeylere    çıkmaktadır    (5).        Bu    hormon    ve parakrin    faktörlerin    artışı    implantasyonla    etkileşimi sağlayan 5 ana mekanizma aşağıda sıralanmıştır. FİZYOLOJİK FARKLILIKLAR 1 . Gen   ekspresyon   değişiklikleri:      Naturel   siklus   ile KOS   karşılaştırmalı   bir   çok   kritik   gende   hem   up hem    down    regulasyonda    10’ar    katın    üzerinde değişiklikler        bir        çok        çalışmada        ortaya konmuştur (6). 2 . İlerlemiş     endometrium:     Hem     EM     (elektron mikroskopi)      hem      de      ışık      mikroskopisinde endometrium      daha      erken      yaşlanmaktadır. Develioğlu   ve   ark.   KOS   sikluslarında      pinopod formasyonunun    natürel    siklusa    göre    1-2    gün daha erken oluştuğunu gözlemlediler (7). 3 . Steroid   reseptör   düzey   farklılıkları:   Doğal   olarak 10       kat       östrojen       yükselmesinin       östrojen reseptörlerini                  azaltırken         progesteron reseptörlerini arttırdığı gösterildi (8). 4 . Endometrial         NK         hücre         konsantrasyon düşüklüğü:    İmplantasyonda    kritik    önemi    olan NK    hücreleri    konsantrasyonun    KOS    ‘a    maruz kalmış   endometriumda      düşüklüğü      hem   insan hem    hayvan    çalışmalarında    ortaya    konmuştur (9). 5 . Uterin     kontraksiyon     artışı:     KOS’     da     özellikle yüksek     östrojenin          uterin     kontraksiyonlarını arttırdığı   kanıtlanmıştır.   Bu   durum   embriyonun expulsiyonuna   yol   açabileceğine   inanılmaktadır (10).
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST

Tüm embriyolar dondurulmalı! Antalya IVF’ te beş bin siklusu aşan deneyimimiz.

Yazan : Op. Dr. Kemal Özgür Medikal Direktör, Antalya IVF
TSRM BLAST
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Tüm Embriyolar Dondurulmalı! Antalya IVF’ te beş bin siklusu aşan deneyimimiz.
NEDEN TÜM EMBRİYOLARI DONDURALIM? Yukarıdaki    fizyolojik    etkilerden    dolayı    freze    all’    da    klinik    sonuçlar    da    daha    iyidir.    Tüm    embriyo    transferlerinin dondurulmuş uygulanması için aşağıda sıraladığım 4 ana neden vardır.  1.    IVF   başarısı   daha   yüksektir.   Kendi   tecrübelerimizle   bizzat   tecrübe   ettiğimiz   bu   durum   2010   yılından   sonra   yapılmış   5 RCT den 4’ünde canlı doğum oranları dondurulmuş  lehinedir . Bunlardan   en   eskisi   1999   da   Ferrati'nin   yaptığı   RCT’dir   (11).   Klinik   gebelik   oranları   açısından   fark   olmayan   bu   çalışmada FET   sonuçlarını   etkileyecek   2   ana   metodolojik   kusur   vardır.   Birincisi   üçüncü   gün   embriyolar   için   progesteron   kullanım süresi   olması   gerekenden   1   gün   az   kullandırılmıştır.   İkinci   kusurda      dondurulmuş   embriyolar   2   PN   evresinde   randomize edilip    dondurulduğu    için    taze    transfer    grubunda    503    embriyo    var    iken    dondurulmuş    grupta    301    embriyoya düşmektedir.   Dolayısıyla   iyi   olan   embriyoların   seçiminde   bir   kısıtlama   söz   konusudur.   Shapiro   da   2011   de   normal   ve yüksek   yanıtlılardaki   freeze   all   ile   2   RCT      yayınladı   (12,   13).   Her   ikisinde   de   canlı   doğum   oranları   dondurulmuş   embriyo lehine   anlamlı   derecede   yüksek   bulundu.   Çin’den   çok   merkezli   1508   olguluk   sadece   PCOS   hastalarında   üçüncü   gün embriyolarını   kullanarak   yapılan   RCT   yayınlandı   (14).      Yine   canlı   doğum   oranları   dondurulmuş   embriyo   lehine   yüksek saptanırken      OHSS   riskinin      minimale   düştüğü   saptandı.   En   son   çalışma   NGS   ile   kapsamlı   kromozom   taraması   yapılmış olan   hastalar   taze   ve   dondurulmuş   öploidik   embriyolarla   randomize   edilmiştir   (15).   Yine   hem   canlı   doğum   hem   de implantasyon   oranları   dondurulmuşlarda   anlamlı   olarak   yüksek   bulundu.   Sonuç   olarak   metodolojik   kusurlu      Ferrati çalışması çalışma hariç her 4 RCT de dondurulmuş lehine anlamlı derecede farklı idi. 2.   IVF   komplikasyonları   daha   azdır   .   IVF   tedavisinin   3      ana   komplikasyonu   olan      OHSS,   ektopik   ve   ovaryan   torsiyon freeze   all’   da   daha   düşük   orandadır.   Agonist   trigger   sayesinde   ile   "OHSS   free"   bir   klinik   haline   dönüşülmektedir   (16). Agonist    trigger    yapılan    olgularda    OHSS    çok    nadir    gözükmekte    olup    bu    nadir    durum    ancak    olgu    sunumu    olarak literatürde   yer   bulabilmektedir.   İkinci   komplikasyon   olan      ektopik   gebelik   anlamlı   derecede   riski   azalmaktadır.   Çinden 2014   yılında   yapılan   geniş   bir   retrospektif   çalışmada      30.000   siklusta   %2   lerde   olan   ektopik   gebelik   oranı   dondurulmuş blastokistlerde    %1'lerin    altına    düşmektedir    (17).    Üçüncü    komplikasyonda    ovaryan    torsiyon    tedavisinde    cerrahi gerektiren,   bazen   over   kaybına   bile   yola   açabilen   bir   ağır   bir   komplikasyondur.   Sıklığı   ile   ilgili   literatürde   yeterli   yayın olmamasına   rağmen   bizim   kendi   datamızda   8   kat   azalma   saptadık.   Merkezimizdeki   taze   siklsulardaki   ovaryan   torsiyon sıklığı %0 1.3 iken, Freeze alda %00 1.8e düştüğünü saptadık (yayın aşamasında).
TSRM BLAST
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Tüm Embriyolar Dondurulmalı! Antalya IVF’ te beş bin siklusu aşan deneyimimiz.
3.   Obstetrik   sonuçlar   daha   iyidir.   Dondurulmuş   sikluslarda   natürele   yakın   oranlarda   olup   taze   siklusa   göre   daha   iyidir. Bunun     ana     nedeni     IVF     deki     KOS     ‘un     implantasyon     üzerindeki     olumsuz     etkilerinin     dondurulmuş     sikluslarda kaybolmasıdır.    Obsetrik    sonuçlarla    ilgili    en    güçlü    çalışma        2012    de    yayınlanmış    olan    11    çalışmadan    oluşan Maheswari’nin   yapmış   olduğu   meta-analizdir   (18).   Bu   çalışmaya   göre   antepartum   kanama,   erken   doğum,   SGA,   düşük doğum   ağırlığı   ve   perinatal   mortalite,   taze   sikluslarda   anlamlı   derecede   yüksek   saptandı.   Kendi   merkezimizde   de   taze ile   dondurulmuş   siklusların   obstetrik   sonuçlarında   anlamlı   2   çarpıcı   sonuç   saptadık.   Bunlardan   ilki   çok   erken   aşamada farklılık   yaratanı   her   bir   gebelik   kesesi   başına   düşen   hCG   değerleri   idi.   Bu   değer   dondurulmuş   sikluslarda   analamlı derecede   %20   oranda   daha   yüksekti.   İkinci   bulguda   yine   dondurulmuş   sikluslarda   yeni   doğan   ağrılıkları   ortalama   150 gr   daha   fazla   idi   (3).   İmplantasyonun   ilk   belirteci   olan   hCG   değerlerinden,   gebeliğin   sonundaki   bebek   ağırlığındaki   bu artışın plasentasyonun daha sağlıklı olmasına bağlamak mümkündür. 4.   Hasta   dostu   olması:   Yumurta   toplanırken   aynı   anda   endoskopi   yapılabilmesi   ,   ET   de   stresin   azalması,   antagonist enjeksiyonları   yerine   MPA   tablet   kullanımı   gibi   nedenlerden   dolayı   daha   hasta   dostudur.   Merkezimizde   150   vakalık OPU    sırasında    cerrahi    histeroskopi    yapılmış    olan    150    hastayı        sadece    OPU    yapılmış    olan    kontrol    grubu    ile karşılaştırıldığımız   zaman   sonuçlar   ve   komplikasyonlar   açısından   bir   farklılık   saptamadık   (20).      Deneyimlerimizde   freze all   hastalarının   transfer   günlerinde   daha   az   stresli   olduklarını   gözledik.      Hastalarımızdan   66   olguya   prospektif   olarak     OPU   öncesinde   trigger   gününde   ve   1   ay   sonraki   ET   öncesinde   anksiyete   düzeylerini   STAI   ölçeği   ile   anksiyete   düzeylerini test   ettik.   Olguların      durumluluk   skorları   arasında   bir   farklılık   olmamasına   rağmen   ET   gününde   anksiyetinin   anlamlı derecede düştüğünü saptadık (yayın aşamasında) Ayrıca  diğer ek avantajlarını sıralayacak olursak; 1. Daha   yüksek   maturasyon   oranı:   Tüm   hastalara   uygulanan   agonist   triggerdan   dolayı   daha   hem   LH   hem   FSH trigeri   oluştuğu   için   daha   fizyolojik   oosit   maturasyonu   oluşmaktadır.   Nitekim   bunun   en   önemli      kanıtı   bir   çok   çalışmada ortaya konmuş olan  daha yüksek MII oranlarıdır. 2. Daha   optimize   edilmiş   PGD:   PGS   ve   PGD   de   artık   üçüncü   gün   blastomer   embriyo   biyopsisi   yerine   trofoektoderm biyopsisi   yapılmaktadır.   Sağlıklı   ve   aceleye   getirilmemiş   sonuçlar   için   pratik   olarak   zaten   dondurulmuş   embriyolar kullanılmaktadır. 3. Esnek   ET   günü:   Freeze   all’un   önemli   avantajlarından   biri   de   hafta   sonu   ve   tatillerde   ET   programlanmayışı   ve bunun sayesinde de merkezin iş yükünün ve personel maliyetlerinin azalmasıdır. 4. Doz   ve   ek   ilaç   seçiminde   özgürlük:   KOS   un      başlangıç   günü,   kullanılan   doz   seçiminde   OHSS   korkusu   olmayışı, klomen   ile   uyarma   ve   antagonist   yerine   MPA   ile   LH   baskılaması   konusunda   özgür   olmak   yine   freze   all   sayesinde mümkündür. ANTALYA IVF’ TE FREEZE ALL SİKLUSLARINDA ENDOMETRİUM HAZIRLIĞI Dondurulmuş   sikluslarda,   natürel   siklus   ve   artifisyel   siklus   kullanılabilir.   Ancak,   natürel   siklusta   ilaç   kullanımı   olmadığı için   avantajlı   gözükse   de   en   az   4-5   kez   LH,   sonradan   progesteron   ölçümü   gerektirmesi   ve   ET   gününün   belirsiz   olması dezavantajlarındandır.   O   yüzden   freze   all   sikluslarda   endometriumun   artifisyel   siklus   ile   hazırlanması   ET   gününün   daha esnek   ve   ayarlanabilir   olmasını   sağlar,   ve   bunun   yanında   aynı   günde   bir      kez   progesteron   ve   endometrial   kalınlık ölçümü yapılmasından dolayı da daha pratiktir. Ayrıca   Freeze   all   ‘   da   hastaya   OPU   gününde   öngörülebilir   bir   ET   tarihi   verilebilmesi   hasta   stresini   azaltmasından   dolayı artifisyel siklus daha uygundur. Aşağıda   Antalya   IVF   te   freze   all   protokolün   ayrıntıları   gösterilmiştir.   Antalya   IVF'in   freze   all   tedavilerinde   uyguladığı endometrial   hazırlık   protokolü   Şekil   1'de   şematize   edilmiştir.   Kısa   protokol   de   antagonist   yerine   MPA   20   mg/   gün   12 mm   follikül   çapı   görüldüğü   andan   itibaren   oral   olarak   kullanılmaktadır.   Agonist   trigger         ve   OPU   sonrası   5-6   günde oluşan   blastosistlerin   tümü   hastanın   istediği   parti   sayısına   göre   vitrifikasyon   ile   dondurulmaktadır.   OPU   sonrası   7 günde      ½   dozda   3.75   mg   leuprolide   acetate   sc   enjekte   edilmektedir.   Enjeksiyondan   10   gün   sonra   ise   günlük   estradiol valerate   oral   tabletlerden   2   mg   başlanmaktadır.   6   gün   2mg/gün,   4      gün   4   mg   ,   ve   4   gün   8   mg   a   step   up   olarak çıkılmaktadır.   Toplam   14   günün   sonunda   endometrial   kalınlık   yeterli   ve   progesteron   1.5   ng/ml   altında   ise   estradiol   6 mg/güne    düşülerek    vaginal    progesterone    başlanmaktadır.    Vaginal    progesteronun    3    gününde    luteal    faz    desteğini
TSRM BLAST
Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM BLAST
Tüm Embriyolar Dondurulmalı! Antalya IVF’ te beş bin siklusu aşan deneyimimiz.
arttırmak   için   1   ampul   im   progesterone   caproate   (proluton   depot)   uygulanmaktadır.   Progesteronun   6.   gününde   d5 veya    d6    blastosistler    transfer    edilmektedir.    Gebelik    testi    pozitif    geldiği    taktirde    10.    gebelik    haftasına    kadar    oral östrogen    ve    vajinal    progesterona    devam    edilirken    ilk    4    haftasında    da    haftada    bir    progesterone    caproate    da uygulanmaktadır.  Freeze   all   mantığı   genel   kabul   görüp   yaygınlaşırken   ana   direnç   noktalarında   2   ana   sebep   görüyorum.   Birincisi   iş   yükü artış    korkusu    ve    yönetimi.    IVF    merkezlerindeki    iş    yoğunluğunu    üzerinde    yeni    bir    modalitenin    uygulanması    ve adaptasyonu   tereddüt   yaratmaktadır.   Ancak   agonist   depot   uygulanarak   artifisyel   siklusla   endometrium   hazırlığında öngörülebilir     transfer     günü     ve     esneklik     sunulması     bu     iş     yükü     artışını     minimuma     indirmektedir.     Embriyo laboratuvarında   tek   bir   ekstra   vial   dondurulması   ve   çözülmesinin   yükü   ihmal   edilir   durumdadır.   İkincisi   de   dondurma ve   çözme   işleminde   0’a   yakın   kayıp   verilmesi   gerekliğidir.   Bu   konuda   yeterli   deneyimi   merkezin   kazanması   gereklidir. Sonuç   olarak   tüm   embriyoların   dondurulması   IVF   başarısını   arttırması,   obstetrik   ve   erken   komplikasyonları   azaltması ve    hasta    dostu    özelliğinin    fazla    olmasından    dolayı    daha    fazla    yaygınlaşarak            gelecekte    standart    norm    olacağına inanıyorum. Kaynak ve tüm makaleyi indirmek için tıklayınız