Aralık 2019
Değerli TSRM üyeleri ve üreme sağlığı alanında çalışan tüm profesyoneller, geçtiğimiz hafta içerisinde bizi ilgilendiren çok önemli iki gelişme vardı. İlki uluslararası standartta gerçekleşen ART Yeni Ufuklar Sempozyumu ki çok güzel geri bildirimleri oldu ikincisi de yönetim kurulumuzun oy birliği ile aldığı ve sizlerle paylaştığımız deklerasyon. Web sayfamızdan istediğiniz zaman ulaşabilirsiniz. ART Yeni Ufuklar Sempozyumu alanımızda çok prestijli konuma sahip yurt dışı otörleri misafir etti ve uzun yıllar konuşulacak bir panele de ev sahipliği yaptı. Gösterilen ilgiye ve tüm katılımcılara teşekkür ederiz. Bilimsel doğrulardan şaşmadan ve hasta yararına olabilecek çalışmaları da engellemeden üreme sağlığı alanında pratik yapmak kolay değil bunu hepimiz yaşayarak görüyoruz. Düşük şans verilen , defalarca deneme yapmış hastaların ne kadar çaresizce çözüm arayışı içerisinde oldukları gerçeğide yadsınamaz. Son dönemde dünya uzmanlık dernekleri ve alanımızdaki önemli bilimsel enstitülerin deneysel statüde kabul ettiği ve yararı henüz kanıtlanmamış tedavilerin yerleşmiş ve etkinliği ispatlanmış tedaviler olarak sunulması ya da bakanlık etik kurul izniyle başlanan tedaviler olarak yanıltıcı şekilde sunulmaları ki izin alınan bilimsel çalışmadır asla tedavi izni değildir, derneğimizin harekete geçme ihtiyacını doğurmuştur. Bu meyanda deklerasyonumuz yapılmıştır. Amacımız umut bekleyen hastalara yönelik bilimsel çalışmalara engel olmak veya yararı olabilecek işlemlere mani olmak değil sadece evrensel tıbbi etik ilkeleri çerçevesinde eğer etkinliği ispat edilmemiş bir tedavi denemesi yapılıyorsa bunun hastalarla paylaşılmasının ve gerekli onamların alınmasının sağlanmasıdır. Bu uygulamaların ümit vaat eder tarzda ve kazanca yönelik olarak sunulması da zaten ülkemiz mevzuatında yasaklanmıştır. Uygulamayı yapan merkez veya hekimler bu ilkelerle hareket ettiği sürece ve bilimsel çalışma izinlerini sanki tedavi yapma ve uygulama izni olarak sunmadığı sürece sorun görünmemektedir. Çalışmalarını bilimsel mecrada yürüten meslektaşlarımıza ve merkezlere bu yöndeki katkı ve desteklerimizde sürecektir. Prof. Dr. Ahmet Zeki Işık TSRM Başkanı
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Sevgili Meslektaşlarımız, 2019 yılını bitirirken yeni bir sayı ile birlikteyiz. Bu sayıda sizlere üreme endokrinolojisi ve infertilite ile ilgili güncel konularla ilgili seçtiğimiz çeşitli makale çevrilerini beğenilerinize sunuyoruz. Öncelikle Doğal IVF Siklusları ile ilgili bir kitap bölüm çevirisi okuyacaksınız. Diğer bir makale ise IVF tedavisinde başarı şansı çok düşük veya ümitsiz olan hastalarda ASRM Etik Kurul görüşünü anlatan bir çeviri var. Ayrıca tekrarlayan implantasyon başarısızlıklarında endometriumun kanıta dayalı olarak değerlendirilmesi ile ilgili yine Fertility & Sterility dergisinde yayınlanmış bir makaleyi sizlere sunuyoruz. Embriyoloji ile ilgili ise cumulus corana hücre gen ekspresyon analizinin taze embriyo transferlerinde canlı doğumu arttırdığına yönelik bir çeviri bulunmakta. Androloji ile ilgili olarak Dünya Sağlık Örgütü önerisi olan 2 ardışık semen incelemesinin önemini vurgulayan bir çeviriyi yine bu sayımızda okuyabilirsiniz. Son olarak da ACOG'un gebelik öncesi danışmanlık ile ilgili komite görüşünü sizlerin dikkatinize sunuyoruz. Ülkemizdeki üremeye yardımcı tedavi merkezlerinin tanıtımı bölümünde ise Sağlık Bilimleri Üniversitesi İzmir Tepecik Eğitim Araştırma Hastanesi Tüp Bebek Bölümü'nün ekibini ve merkezlerini tanıtıyoruz. Bu sayıda katkısı olan tüm meslektaşlarımıza teşekkür eder, bir sonraki sayımızda görüşmek üzere sağlık ve esenlikler dileriz. Prof. Dr. Erbil Doğan TSRM Yönetim Kurulu Üyesi Blast Dergi Editörü
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Geçen Webinarları İzleyebilirsiniz:
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
1 Aralık 2019 - İstanbul - ART'de Yeni Ufuklar Sempozyumu
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
SAĞLIK BİLİMLERİ ÜNİVERSİTESİ İZMİR TEPECİK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ TÜP BEBEK ÜNİTESİ
İzmir Ege Doğumevi Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde 2009 Nisan ayında hizmete açılan merkezimiz 2013’te Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi bünyesine katılmıştır. Bu yıl 10. kuruluş yılını kutlayacak olan merkez, Ege Bölgesi’nde Sağlık Bakanlığı’nın kamudaki tek tüp bebek merkezi olma özelliğini taşımaktadır. Kadromuzda üç doçent, bir başasistan kadın hastalıkları ve doğum uzmanı, dört histoloji ve embriyoloji uzmanı, iki biyolog, bir laborant ve yedi hemşire bulunmaktadır. Çalışan personelimiz alanlarında oldukça tecrübeli olup, çoğu ünitemiz hizmete girdiğinden bu yana birimimizde görev yapmaktadır. Bunun yanısıra hizmet içi eğitimlerle çalışanlarımızın bilgileri sürekli olarak güncellenmektedir. Merkezimiz laboratuarlarında dünya standartlarında cihaz ve ekipmanla çalışılmaktadır. Fiziksel koşullar, çalışma rutini ve kalite kontrol prosedürlerimiz periyodik bakanlık denetlemelerine ek olarak bağımsız uluslararası denetmenlerce de değerlendirilmiştir. Merkezimiz bünyesinde çalışan uzman hekimlerimiz aynı zamanda bakanlığın periyodik denetleme heyetinde görev almaktadır.
Merkezimiz fiziksel olarak, embriyoloji laboratuvarı ile bağlantılı 2 ameliyathane salonu, androloji laboratuvarı, kryo odası, postoperatif gözlem salonu bulunan steril ve yarı steril alandan oluşan ameliyathane bölümü ile 1 ön görüşme odası, 2 poliklinik odası, hasta hazırlanma odası, arşiv, toplantı salonu, androloji laboratuarı, bekleme salonu ile ferah ve modern bir hizmet alanına sahiptir. Ünitemiz bulunduğumuz binaya sonradan inşa edilmiş olduğundan dolayı, gaz ve havalandırma bağlantıları bina dışından üniteye özel yapılmış olup binaya ait sistemlerden bağımsız bir altyapı ile beslenmektedir. Ayrıca sadece merkezimizin teknik gereksinimleri ve cihaz bakımları ile ilgilenen bir teknisyenimiz mevcuttur. Ünitemizin kuruluşundan bu yana 5000’in üzerinde hasta tedaviye alınmıştır. Her gün ortalama 30 kadar çocuk sahibi olmak isteyen çiftle yüz yüze görüşme yapılarak bireysel tedavi seçenekleri sunulmaktadır. Gerekli görülen endikasyonlarda tüp bebek tedavisi planlamakta, uygun çiftlere ayrıca ovulasyon indüksiyonu ve intrauterin inseminasyon tedavileri de uygulanmaktadır. Tedavi öncesi gerekli durumlarda laparoskopi ve histeroskopi yapılarak hastalar tüp bebek tedavisine hazırlanmaktadır. Gebelik elde edilen çiftler ise hastanemizi tercih etmeleri durumunda, obstetri ve perinatoloji ünitelerimizde takip edilerek doğumları gerçekleştirilmektedir.
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
DOĞAL SİKLUS IVF Manual of Ovulation Induction and Ovarian Stimulation Protocols Gautam N Allahbadia. Bölüm 63 Markus Eckart Nitzschke Çeviri: Doç. Dr. Davut Güven
Doğal siklus IVF düşük gebelik oranları ve öğrenilmesindeki zorluklar nedeniyle genel olarak çok popüler değildir. Fakat bellirli hasta gruplarında faydalı olabileceğini de akıldan çıkartmamak gerekir. Doğal siklus IVF 1970’li yıllarda ilk IVF denemeleriyle başlayan, hastanın doğal menstruel siklusunu kullanarak over stimulasyonu olmadan yapılan bir IVF tekniğidir. Yakın zamanda, özellikle Japonya ve ABD de belli hasta gruplarında doğal siklus İVF yaklaşımı tekrar gündeme gelmiştir. Klinik Tartışma: Düşük Maliyet Açısından Doğal Siklus IVF Dünyada, çoğunluğu gelişmekte olan ülkeler olmak üzere, 80 milyondan fazla çift infertilite sorunu yaşamaktadır. Bu popülasyonun büyük çoğunluğu için yeni teknikler genellikle ya çok pahalı ya da neredeyse ulaşılması imkansız hale gelmiştir. Gelişmekte olan ülkelerdeki infertiliteye neden olan problemler arasında, yardımcı üreme teknikleriyle tedavisi mümkün olabilen, bilateral tubal oklüzyon en ön sıradadır. Fertilite ve fetal iyilik farklı kültürel, çevresel ve sosyoekonomik faktörlerden etkilenir ve bu özellikle fakirliğin ve infeksiyonların sık olduğu gelişmekte olan ülkelerde daha belirgindir. Bu popülasyonlardaki en maliyet etkin yaklaşım, korunma ve eğitimdir, fakat korunmanın başarısız olduğu durumlarda basitleştirilmiş yardımcı üreme yöntemi önemli bir seçenek olarak öğretilmelidir. 30 yılı aşan IVF ve 17 yılı aşan ICSI döneminden sonra kabul etmek gerekir ki dünya popülasyonunun sadece küçük bir kısmı bu yeni tekniklerden faydalanabilmektedir. Bundan dolayı bu yeni yaklaşımların maliyet etkin olarak kontrollü bir biçimde gelişmekte olan ülkelerde somut bir infertilite tedavi programı olarak başlatılmasının zamanı gelmiştir. Yakın zamanda hafif IVF tedavisi opsiyonu olarak minimal
over stimulasyonu veya doğal siklus IVF tekniklerine ilgi artmaktadır. Bu yaklaşımlar, hasta üzerindeki fiziksel ve psikolojik baskıyı azaltmakla beraber maliyeti de düşürmektedir. Bu bağlamda doğal siklus IVF, tamamen güvenli olması, minimal ilaç tedavisi ve kolay tekrarlanabilirliğiyle özellikle dikkat çekmektedir. Tekniğin en büyük dezavantajı ise, oosit toplama zamanında karşılaşılan ve kısmen prematür LH surge yüzünden olan siklus iptali nedeniyle siklus başına düşük verim oranları gösterilmiştir. Düşük Over Rezervi Hastalarda Doğal Siklus IVF Gelişmiş ülkelerde durum çok daha farklıdır. Buradaki esas sorun ileri yaş ve düşük over rezervi olduğundan bu tarz oldukça komplike sorunları başarılı bir biçimde tedavi edebilmek için stimulasyon protokolleri ve IVF laboratuvarları geliştirilmelidir. Tıbbi açıdan bakıldığında ileri yaş ve/veya düşük over rezervli hastalarda yüksek doz gonadotropinlerle yapılan klasik stimulasyon yöntemleri istenilen cevabı vermediğinden modifiye doğal siklus IVF çok daha önemli olacaktır. Çünkü bu hastalarda tedavi oosit sayısından ziyade oosit kalitesine yönelik olacaktır. Overyan yetersizliği 4 ana başlıkta sınıflandırabiliriz. 1: Kompanse Evre: Bu aşamadaki hastalar endokrin sistemi hala çalışmakta olan ve menstruel siklusları uzun ve düzenli olarak 26-33 gün sürenlerdir, ama bazı sikluslarında FSH yüksek, AMH ve AFC düşük olabilmektedir. Bu hastalarda menstruel siklus uzun ve düzenli olduğu sürece fertilitede azalma beklenmemektedir ve çoğunlukla infertilite sebebi olarak düşük over rezervi dışında başka bir sebep de olabilir. Bu hastalara normal over rezervi varmış gibi kabul ederek düzenli doğal siklus IVF tedavisi planlanmalıdır. 2: Düzensiz Menstrüel Siklus Evresi: Büyük ihtimalle overlerdeki AFC düşüklüğü nedeniyle serum inhibin seviyeleri ve diğer inhibe edici hormonların belli bir seviyenin altına düşmesi nedeniyle artan FSH seviyeleriyle kendini gösterir. Bu hormonların dengeleyici etkisi
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
olmadığından estrogen ve progesteron salgılayan corpus luteum siklusun ikinci yarısında FSH üretimini tamamen engelleyecek kadar güçlü değildir. Luteal fazdaki bu yüksek FSH seviyeleri folikül gelişiminin çok erken başlamasına sebep olur ve kısalan foliküler faz nedeniyle endometrial maturasyon ve implantasyonda istenmeyen etkiler olabilir. Kısa menstrüel siklusu olan (26 günden az) hastalarda genellikle adetin ilk gününde TV USG de 12-14mm dominant folikül izlenebilir. Bu hastalarda sıklıkla erken foliküler FSH seviyeleri normal olmasına rağmen erken foliküler estrodiol seviyeleri 60pg/ml üzerindedir. Siklusu tekrar senkonize edebilmek için luteal fazda en az 10 gün KOK (16-26 günler) kullanılarak, doğal yoldan corpus luteum kaynaklı hormonlarla beraber FSH'nın baskılanması ve luteal fazda folikül oluşumunun önüne geçebilmek hedeflenmektedir. KOK bırakıldıktan sonra görülen çekilme kanaması senkronize olmuş yeni siklusun habercisidir ve doğal siklus IVF tedavisi başlanabilir. 3: Patolojik Prematür LH Artışı Evresi: Bu aşamada antral folikül kaybındaki progresyon ve over kaynaklı inhibe edici hormonlardaki azalma hipotalamo-hipofizer aksı daha da destabilize etmiştir. Artmış bazal FSH seviyelerine ilaveten sistem östrojene karşı, LH salınımıyla ovülasyona neden olması açısından daha hassastır. Normal şartlarda LH artışı folikül olgunlaştıktan sonra hipotalamik seviyede östojen tarafından tetiklenmesine rağmen bu aşamadaki over yetmezliğinde östrojen seviyeleri düşükken ve folikül hala küçük ve immatürken yani çok daha erken gerçekleşir. Bu aşamadaki tipik patern, 26 günden az süren kısa menstrüel sikluslar, erken foliküler fazda yüksek seviyede FSH (25-30 IU/L) ve normal E2 seviyeleri ile karakterizedir. Bu durumda anti östrojen etkili klomifen sitratın (CC) ovulasyon döneminde kullanımı faydalıdır. CC hipotalamusta östojen reseptörlerine karşı kompetetif inhibitör etki göstererek sistemin folikülü hala immatür kabul etmesine neden olur ve doz bağımlı olarak LH surgünü geciktirir veya tamamen bloklar. Bu aşamada folikül olgunlaşması tamamlandıktan sonra LH surge artifisiyel olarak GnRH analoglarıyla yapılır. Ovulasyonun tetiklenmesinde GnRH analogları kullanımının luteal faz defekti veya ideal olmayan implantasyona neden olabileceği düşünülebilir. Fakat bu sadece dörtten fazla matür folikül sonrası yapılan
overyan stimülasyonda görülen bir durumdur, doğal sikluslarda görülmez. CC sonrası matür folikülden oluşan ovulasyondaki corpus luteum iyi bir luteal faz için yeterince güçlü olacaktır. 4: Baskılanmış Folikül Gelişimi Evresi: Bu aşamada folikül gelişiminin, çok yüksek FSH (30IU/L üzeri) veya yüksek LH seviyeleri nedeniyle folikül üzerindeki reseptörlerde down-regulasyon olması nedeniyle bloklandığı düşünülmektedir. Bu hastaların uzun ve düzensiz siklusları vardır. Çoğunlukla folikül gelişimi inhibe olmuş olsa da zaman zaman overler kendini toplayabilir ve FSH/LH seviyeleri normal limitlere dönerek folikül gelişimine izin verebilir. Progesteron salgılayan corpus luteum oluştuktan sonra over, tekrarlayan ovulasyonlara sebep olan dinamik faza geçebilir. Bunun sebebi progesteronun hipotalamus üzerindeki negatif feedback etkisidir. Bu fenomen tekrar tekrar corpus luteum oluşmasıyla devam den progesteron üretimi yüzünden uzun amenore periyotlarına neden olabilir ve bu luteal faz ovulasyonları siklusunu kırmak için amenoreik dönemde en az 10 gün KOK kullanılabilir. Fakat hastada progesteron yoksa ve FSH/LH çok yüksekse KOK yerine etinil estradiol denenmelidir. Patolojik Prematür LH artışının önüne geçmek için folikül 12-14mm ulaştıktan sonra tedaviye ek olarak günlük 25-50 mg CC, GnRH analoglarıyla ovulasyon indüksiyonu başlayana kadar devem ettirilir ve sonrasında oosit pick-up ve doğal siklus IVF uygulanır. Doğal Siklus IVF Hasta Dostu Tedavi Gelişmiş ülkelerde fazla komplike olmayan infertilite hastaları için doğal siklus IVF gelecekte daha popüler olacaktır. Bu popülasyondaki genel olarak daha “organik” yaşamaya yönelik tutum ART tedavilerini seçerken de kendini göstermeye başlamış ve daha az ilaç kullanımıyla infertilite tedavisine ilgiyi arttırmıştır. Özellikle iyi planlanmış randomize kontrollü çalışmalarda ağır over stimulasyonunun bir faydasının gösterilmemiş olması bu durumun ileride konvansiyonel yüksek doz stimulasyon IVF tedavilerinin yerine geçeceği düşündürmektedir. S ONUÇ OLARAK Gelişmiş ülkelerdeki iyi eğitimli ve bilinçli hasta popülasyonu artık daha hasta-uyumlu kısa tedavi protokolleri ve daha az ilaç kullanımı istemektedir. Gelişmekte olan ülkeler ise konvansiyonel IVF tedavisine maliyet nedeniyle ulaşamamaktadır. Doğal siklus IVF hem maliyet hem de hasta uyumu ve daha az medikasyon sayesinde ileride her iki amaca da hizmet edebilecek gibi görünmektedir.
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Prognoz Oldukça Kötü yada Tedavİ YararsIzken, DoğurganlIk Tedavİsİ: Etİk Komİte Görüşü Çeviri: Dr. Atahan Toyran Zekai Tahir Burak Eğitim Araştırma Hastanesi
Etik Komite; İn Vitro Fertilizasyon (IVF) merkezlerinin, yarar sağlamayacak tedavi taleplerine ilişkin hasta-merkezcil yönergeler geliştirmelerini tavsiye etmektedir. Çoğu vakada, açık iletişim doğrudan çatışmaları engelleyebilir, fakat klinisyenler kötü prognoza sebep olacak ya da herhangi bir yarar sağlamayacak tedaviyi uygulamayı etik sebeplerle reddedebilirler. Bazı belirli durumlarda, klinisyenler yararsız olacağını düşündükleri kısıtlı bir tedavi sağlayabilirler fakat risk, fayda ve alternatiflerin hastaya sunumu konusunda ihtiyatlı olmalıdırlar. Bu sürüm (Fertil Steril 2012;98:e6-9) isimli daha önce yayınlanmış taslağın yerine geçmektedir. (Fertil Steril 2019;111:659–63. 2019 by American Society for Reproductive Medicine.) www.asrm.org/elearn adresine giderek bu dökümanla ilgili çevrimiçi CME kredisi kazanabilirsiniz. Tartışma: https://www.fertstertdialog.com/users/16110- fertilityand-sterility/posts/43291-27688 adresine giderek bu makalenin yazarlarıyla ve diğer okuyucularıyla makale hakkında tartışabilirsiniz. Anahtar Noktalar Bu beyanın amaçları doğrultusunda, “yararsızlık” tedavinin canlı doğuma sebep olma olasılığının %1’in altında olmasıdır; “oldukça kötü prognoz” ise tedavinin canlı doğuma sebep olma olasılığının oldukça düşük olduğu fakat bunun imkânsız olmadığı durumdur. (her siklusta olasılığın %1 ila < %5 olması).
Klinisyenler yararsız olacağını ya da oldukça kötü prognoza sebep olacağını düşündükleri tedavi seçeneklerini uygulamaya koymayı reddedebilirler. Referans bilgisi, eğer uygunsa, sunulmalıdır. Bireyleri ya da çiftleri tedavi etmek veya tedavi etmeyi reddetmek kararları her zaman hasta-merkezli olmalıdır. Bir fertilite merkezinin başarı oranlarının korunması, tedavinin yararsız ya da prognozun çok kötü olacağı durumlarda hastayı reddetmek için etik temele dayanmayan bir gerekçedir. Öte yandan; yalnızca bakım sağlayıcının ya da merkezin finansal çıkar sağlamaları amacıyla da hastaya tedavi verilmemelidir. Klinisyenler, talep üzerine; tedavinin yararsız olacağı ya da oldukça kötü prognoza sebep olacağı durumlarda yalnızca hastanın psikolojik ihtiyaçlarını gidermek için dahi tedavi sağlayabilirler. Ancak bu, klinisyenin durumun risk ve faydasını değerlendirip bu doğrultuda, hastayı düşük başarı olasılığı hakkında bilgilendirdiği, hastanın altta yatan fikirlerini ortaya çıkarmaya çalıştığı, hastanın tüm bunları anladığından emin olduğu detaylı bir süreç yürütmesiyle gerçekleşmelidir. Fertilite merkezleri tedavinin yararsız ya da prognozun çok kötü olabileceği durumlarda kanıta dayalı kararlar alabilmek üzere kılavuzluk edecek yönergeler geliştirmelidirler. Hastalarına klinik spesifik başarı oranlarını sunup; daha iyi sonuç alabilen, prognozlarının daha iyi olabileceği, başka merkezlerin varlığından haberdar olmalarını sağlamalıdırlar.
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Klinisyenler, infertilite tedavisini başlatmayı ya da sürdürmeyi reddedeceklerinde, bu kararı hastalarla işbirliği içinde almalıdırlar. Sürecin bu kısmında; klinisyenin, tedavi planını hastanın ortak karar alım sürecine katılımını sağlayarak düzenli olarak irdelemesi tavsiye edilir. Giriş Fertilite hizmetlerine başvuran çoğu hastanın çocuk sahibi olma hedeflerine ulaşma olasılığı makul sınırlar içindedir. Fakat nasılsa bazılarının hedefe ulaşma olasılıkları çok azken, bazıları içinse bu neredeyse mümkün değildir. Çoğu hasta tedavi için kendi sınırlarını koyarken; bazıları, başarı şanslarının az olduğundan bahsedildiğinde, tedavi protokolünde değişikliğe gitmek ya da üreme çabalarını sonlandırmak konusunda zorluk çekmektedirler. Bu gibi durumlar klinisyen ve hasta arasında çatışmalara sebep olabilirler. Bir taraftan hastaların çocuk sahibi olabilmek için ellerinden gelen her şeyi yapmak ve tıbbi tedavi hakkında otonom kararlar alabilmek konusunda menfaatleri vardır. Öte yandan; klinisyenin, tıbbi bir profesyonel olarak, hastalarına yarar sağlayacak tedaviler önermek gibi bir sorumluluğu vardır ve bu sorumluluk gerçekte başarısız olmaya mahkûm bir tedavi planı teklif ederek yerine getirilemez. Yanlış anlaşılmalar, anlaşmazlıklar ya da çatışmalar; hastalar, yararlı olma olasılığı oldukça düşük olan veya yararlı olması olası olmayan tedavileri başlatmak ya da devam ettirmek istediklerinde ortaya çıkabilirler. Hasta ve hekim arasındaki tedavinin uygulanma biçimi konusundaki anlaşmazlıklar nasıl yönetilmelidir? Bu doküman önce uygulanabilir etik talimatları gözden geçirmektedir. Daha sonra ise; başarı olasılığının düşük olması riskiyle karşı karşıya kalan klinisyenlerin, hangi koşullar altında tedaviyi reddedebileceklerini irdeliyor. Son olarak; hastanın kafa karışıklığını minimize etmenin ve hasta ile klinisyen arasında talep edilen tedavinin işe yararlılığı konusunda çıkabilecek çatışmaları önlemenin yollarını tartışıyor.
Etik Talimatlar Hastanın Reprodüktif Otonomisini Sağlamak için Reprodüktif otonomi, reprodüktif tıp etiğinin temel değerlerinden biridir. Bir bireyin tedaviye erişimine devlet ya da üçüncü şahıslar tarafından müdahale edilmekten korunması hakkı ile temsil edilir. Bu, bireylere reprodüktif hizmetlerin sağlanmasını gerektiren etik gerekçe olarak da anlaşılabilir. Reprodüktif otonominin bu bileşeni kısıtlı olsa da burada tartışılacaktır. Hasta; hekim tarafından, kanıta dayalı biçimde yararsız olacağı ya da prognozun çok kötü olacağı kararlaştırılan bir tedaviyi almak istediğinde, hastanın bu tedavide ısrar etmek üzerine hakkı mutlak değildir (1-3). The American Medical Association (AMA) bu değerleri “Tıbben uygun olmayan müdahale talepleri; hekimi, hastanın otonomisine saygı duymak ve şefkatli yine de açık sözlü bir biçimde hastayı yüzüstü bırakmamak ile tıbbi karar alımının doğruluğunu korumak yükümlülükleri arasında dengeyi kurmak konusunda zora sokar.” (4) Hekim için; iyilik ve profesyonel doğruluk Bir tedavi seçeneğinin başlatılması ya da sürdürülmesi konusunda, hekim ve hasta arasındaki çatışmaların yönetilmesi; hasta-doktor ilişkisiyle ilgili hak ve sorumluluklar bağlamında temel etik konuları gündeme getirir. Bu ilişki karşılıklı rızaya dayanmaktadır; çiftler ya da bireyler ile doktorlar bu ilişkiye dâhil olmak ya da olmamak konusunda özgürdürler. Tıbbi tedavi sağlamayı reddetme özgürlüğü; başarı olasılığının oldukça düşük ya da olanak dışı olduğu fertilite tedavileri bağlamında, özellikle hekim tedavinin hastaya zarar verebileceğini düşünüyorsa; fertilite tedavisiyle doğrudan ilişkilidir. (5-7) Bir etik prensip olarak iyilik, hastanın sağlığı için çalışmak üzerine profesyonel bir sorumluluk yaratır. Bu sebeple bir hasta kabul edildikten sonra klinisyenler; hastanın iyiliği için ellerinden gelenin en iyisini ortaya koymalı, tıbbi hizmeti uygulanabilir standartlarda sağlamalı, aydınlatılmış bir onam süreci yönetmeli ve hastanın otonomisine saygı göstermelidirler. Fakat bu sorumluluklar; hekimi, tedavi planının hastanın tedavi olmasındaki amaçlara hizmet etmeyeceğine olan inancına rağmen, hastaya tedaviyi sunmak konusunda yükümlü kılmaz. Eğer klinik müdahalenin bu gibi bir yarar sağlamayacağı düşünülüyorsa, tedaviyi sunmak için etik bir yükümlülük yoktur. (Brett 1986; Brett 2007.) Profesyonel bütüncüllük, hasta bakımında mükemmelliği aramak için bir etik sorumluluk oluşturur ve aynı zamanda tıp mesleğine bir bütün olarak fayda sağlar.
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
TEDAVİNİN YARARSIZ YA DA PROGNOZUN OLDUKÇA KÖTÜ OLDUĞU DURUMLAR Fertilite tedavisinin başarıyla canlı doğumla sonuçlanma olasılığı; hastanın kendisi, uygulanan tedavi ve diğer durumlarla ilişkili olarak değişkenlik gösterir. Bazı tedavilerin başarıya ulaşma olasılığı o kadar düşüktür ki, yararsız olarak nitelendirilebilirler. Bazı başka tedavilerin ise, yararsız olarak nitelendirilmeseler de, prognozları oldukça kötü seyreder. Bir tedaviyi “yararsız” veya “oldukça kötü prognozlu” olarak sınıflandırmanın, her birini ayrı ayrı tartışacağımız farklı anlamları vardır. Tedavinin Yararsızlığı “Yararsızlık” terimi; sıklıkla; uygulanan tedavinin, istenen tıbbi sonuca ulaşma olasılığının olmadığı durumlarda kullanılır. Bu kavramın ilişkili olduğu en yaygın durum, hayat-sonu kararlarıdır. AMA ve diğerleri, bu bağlamda yararsızlığın karmaşık anlamlarını ve yararsızlığı tanımlamaktaki zorlukları ayrıntılı biçimde ortaya koymuşturlar (1, 4, 8). Birçokları kavramın hem nitel hem nicel yönleri olduğunu kabul etmektedir. Nitel tarafta tedavinin psikolojik sonuçlar elde etmesinin olası oluşu bulunurken, nicel tarafta tedavinin hastanın hayat kalitesini etkileme durumu bulunmaktadır (9). AMA “hekimin en iyi tıbbi görüşlerine göre, amaçlanan klinik faydanın ya da üzerine uzlaşılan bakım hedeflerinin akla uygun biçimde elde edilemeyeceği müdahaleleri” yararsız olarak tanımlamıştır (4). Biz yararsız bakım için yapılan bu tanımın fertilite tedavisine uygulanabileceğine inanıyoruz. Nicel bağlamda, arzulanan psikolojik hedef canlı doğumken; önerilen tedavi aracılığıyla hedefe ulaşma olasılığı mantıken yok - veya neredeyse yok- ise tedavi yararsızdır. Bir tedavi hastanın yaşam kalitesi açısından önemli olan bir hedefi gerçekleştirme görevini yerine getiremiyorsa, nitel açıdan da yararsız olarak değerlendirilebilir. Klinik Yararsızlığı Değerlendirmek Etik komite tedaviyi (örneğin bir in vitro fertilizasyon (IVF) işlemini ya da inseminasyon siklusunu), canlı doğumla sonuçlanma olasılığı <%1 ise yararsız olarak görmektedir. Bunun hesaplanması klinisyenlerin olası bir sonucu düşünürken göz önüne aldığı; uygun spermatozoa’nın bulunmaması, kadın partnerin yaşı ya da hastanın daha önceki tedavilere zayıf cevap vermesi gibi çeşitli kriterlere dayanmaktadır. Klinisyenler yararsızlığın değerlendirilmesinde ovaryen rezerv testlerinin kullanımında; tahminsel kapasitesinin
kısıtlılığı bakımından; ASRM Uygulama Komitesi’nin, Cemiyet’in konu üzerindeki yakın zamanlı derlemesinde detaylandırıldığı üzere tedbirli olmalıdır (10). Yararsızlık aynı zamanda fertilite merkezinin kendi verilerine, belirli bir hasta profiline uygulandığında belirli bir tedavinin hiç gebelikle sonuçlanmamış olması gibi, ya da dikkatli olunmak kaydıyla ulusal veya uluslararası verilere dayanarak da değerlendirilebilir. Klinisyen; bunları ve hastayla ilgili tüm diğer etkenleri değerlendirildiğinde, belirli bir bireyin tedaviden olumlu sonuç alma şansının ait olduğu grubunkine eşit olduğu konusunda yanılmamak için dikkatli olmalıdırlar (11). Yararsız olması olası olan tedavi planı örnekleri; kadın partnerde overyan yetmezlik olduğu halde çiftlere kendi gametleriyle IVF tedavisi uygulanması, erkek partnerde yaşayabilir spermatozoa bulunmaması veya çiftin uygun yumurta üretimi, fertilizasyon ya da embriyo gelişimi görülmeyen birden çok IVF döngüsü geçirmiş olmasıdır. Hastalar tedavi planında değişiklik yaptıkları takdirde; örneğin, kendi gametleriyle yapılan denemelerinin başarısız olmasından sonra gamet ya da embriyo bağışının denenmesi gibi; yararsızlık tespitinde değişiklik olabilir. Psikolojik Amaçların Farkına Varmak Klinisyenin, tedavinin gebelikle ya da canlı doğumla sonlanmayacağının açıkça farkında olduğu durumlar ortaya çıkabilir. Fakat hasta buna rağmen tedaviyi yalnızca psikolojik fayda sağlamak ya da dini bir inanışı yerine getirmek için talep edebilir. Doğurganlıkları hakkında çeşitli sorulara cevap bulmak, umuda sahip olabilmek, çabalarının sonuca ulaşabilmesi, inançlarına uygun hareket etmek veya ellerinden gelen her şeyi yapmış olmak gibi kazanımlar, kısıtlı tedaviyle elde edilebilecek geçerli hedefler olabilir. Bu sebeple başarısız bir sonuç hayal kırıklığına uğratıcı olsa da hasta perspektifinde yarar sağlayıcı olabilir. Buna rağmen elde edilecek yarar, tedavinin fiziksel risk ve zararlarıyla dikkatle karşılaştırılmalıdır (12). Yararsızlığı tanımlamayı ve ölçmeyi zorlaştıran birkaç şey vardır. Hastalar ve klinisyenlerin prognozdan anladıkları şey birbirinden farklı olabilir. Canlı doğum olasılığının içinde bulundukları hasta profili için %1 olduğunu duyan bazı hastalar için -tıbbi ekip bu oranları prosedürü yürütmek için yetersiz görse de- umut verici dolayısıyla yararlı gibi görünüyor olabilir. Bunun yanı sıra, başarı oranını hesaplamak basit bir mesele değildir. Beklenmeyen bir gebelikle karşılaşan her klinisyen, sonuçları kusursuzca tahmin etme konusundaki limitler hakkında mütevazi olması gerektiğini bilir. Doğanın değişkenliğine ek olarak; hacmi artmakta olan literatür, klinisyenlerin bilişsel yan tutmalara sahip olma
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
sorunundan muaf olmadıklarını ve tedavinin verimliliğini değerlendirirken azımsamalarına ya da fazla değer biçmelerine sebep olabilecek kısa yolları kullanabildiklerini işaret etmektedir (13). Klinisyenlerin, tıbbi profesyoneller olarak sahip oldukları değerler de bu gibi durumlarda yapacakları değerlendirmeyi etkileyebilir. Uygulamaya koymadan önce başarılı olmayacağını düşündükleri bir tedaviyi değerlendirmenin müsrifçe hatta sahtekârca olacağını düşünebilirler. Bazı tedaviler ancak büyük profesyonel ekipler tarafından gerçekleştirilebilir; eğer ekip, tedavinin başarı şansının çok düşük olduğunu düşünüyorsa ekip üyeleri hüsrana uğrayabilir ya da başarısızlık hissine kapılabilirler. Öte yandan; klinisyenler, hastalarının ağır basan gebe kalma istekleriyle empati kurarak kötü haberler vermeyi (ve uygulamaya koymayı) geciktirmek isteyebilirler. Etik Komite’nin bulgusu; bir tedavinin başarılı olma olasılığının, klinisyenin bilgiye dayalı mesleki yargılarınca %1’den düşük olduğu -ve bu sebeple tedavinin yararsız olduğu- düşünülen durumlarda; klinisyenin bir tedaviyi sunmayı, başlatmayı ya da sürdürmeyi reddetmesinin profesyonel dürüstlüğe yaraşır bir uygulama olduğu yönündedir. Hekimler böyle bir tedaviyi reddederken sadece oldukça düşük olan başarı olasılığını değil aynı zamanda tedavinin sebep olacağı fiziksel ve psikolojik riskleri de göz önünde bulundurmalıdır. Fertilite tedavisinde fiziksel riskler hem erkek hem kadınlar için ortaya çıkabiliyor olsa da, IVF sürecinden geçmekte olan kadınlar için daha fazla endişe uyandırıcıdırlar. Eğer bir kadın hastanın yardımlı üreme öncesi kompleks rekonstrüktif cerrahi hikayesi olması ya da nonobstrüktif azoospermisi olan bir erkek hasta birden çok başarısız sperm toplama prosedürü geçirmesi gibi riski arttıran durumlarda, yararsız tedavi sağlamayı reddetmek için daha güçlü gerekçeler ortaya çıkmıştır. Psikolojik riskler, diğer gerekçelerle birlikte, tekrarlı girişimlerden sonuç alınamaması ve bu girişimlerin hastanın reprodüktif seçeneklerini yeniden değerlendirmesine engel olması halinde ortaya çıkar. Hekimler prognozun oldukça zayıf olduğu fakat başarı olasılığının neredeyse sıfır olmadığı durumlarda alınabilir olduğuna inanabilirler. Süreci sürdürmemek kararına varılacaksa; klinisyenler, fertilite uygulamasının keyfi kararlara yer vermeyen kılavuzlarını ve yönergelerini takip etmelidirler. Kararın arkasında yatan nedenleri, önerilen tedaviyi neden yararsız gördükleri de dâhil olmak üzere, hastaya açıkça anlatmalı ve gamet bağışı, evlatlık edinme ve diğer alternatifler hakkında
hastayı bilgilendirmelidirler. Bu bilgilendirme bir başka uygulamaya referans vermeyi, hem ikinci bir görüş alınabilmesi, hem de bir başka uygulamayla hastanın daha iyi prognoz gösterme olasılığının denenmesi için gereklidir. Ancak Etik Komite riskin minimal olduğu ve hastanın prosedürden beklentisinin psikolojik kazanımlar olduğunun anlaşıldığı durumlarda klinisyenlerin fizyolojik fayda sağlamayacağını düşündükleri tedavileri de etik olarak önerebileceğini bulgulamaktadır (14). Bu gibi bir durumlarda, hastanın genel iyilik hali kısıtlı bir tedavi girişimiyle arttırılabilir ki bu psikososyal bağlamda iyilik sorumluluğuna uygun bir kazanımdır. Ancak Komite böyle bir tedaviyi üstlenmeden önce adım adım seyredecek bir sürecin izlenmesini önermektedir. Önce klinisyen yardımlı üremenin yararsız olacağını düşünmesine sebep olan kanıta dayalı klinik kanaatini hastaya açıklamalıdır. Hekim bunu yaparken hastanın yanlış ya da eksik bilgilere sahip olup olmadığını gösterecek belirtilere dikkat etmelidir. Eğer ortada böyle bir durum varsa hekim; hastanın, klinisyenin önerisi hakkında aydınlatılmış ve üzerine düşünülmüş bir değerlendirme yapabilmesi için; gerekli bilgiyi saygılı bir biçimde sağlamalıdır. Bunun yanı sıra klinisyen; partner, ya da aile bireylerinden bir başkası tarafından uygulanabilecek baskıyı gösterecek belirtiler konusunda da dikkatli olmalıdır. Eğer böyle etkiler hastanın reprodüktif otonomisine haksız biçimde etki ediyorsa, klinisyen baskıyı uygulayanın rolünü minimize etmenin yollarını aramalıdır. Klinisyen; hastaya reprodüktif tedavisi hakkında onun için önemli olanın ne olduğunu sormalı, hasta için neyin değerli olduğunu ortaya çıkarmalı ve kendi gametleri ve/veya uteruslarıyla yapılacak bir başka yardımlı üreme girişimi hakkındaki karşıt görüşlerini tekrarlamalıdır. Eğer hasta bilgilendirilmiş bir biçimde, beklenen yüksek başarısızlık olasılığı ile fizyolojik ve psikolojik zararlara rağmen, fertilite tedavisinin onun değerleri ya da psikolojik ihtiyaçları için gerekli olduğu kanısına varırsa; hem kısıtlı gerekçelerle yardımlı üreme tedavisini sağlamak hem de tedavi sağlamayı reddetmek, profesyonel bütüncüllük ve hastanın reprodüktif özgürlüğüyle uyumludur. Böyle durumlarda tedavi alacak hastalar ya da çiftler için, tedavi başlamadan önce, psikolojik konsültasyona başvurmak şiddetle tavsiye edilmektedir. Dini inanışları nedeniyle tedaviyi sürdürmek isteyen hastalara, yardımlı üreme teknolojisiyle yola devam etmemek konusunda dini tavsiye almalarını önermek değerlendirilebilir. Aydınlatılmış onam hakkındaki konuşmalar uygun biçimde; başarı oranları, riskler,
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
beklenen sonuçlar ve alternatif tedavileri de kapsayacak şekilde; belgelenmelidir. Bir hekimin ya da merkezinin finansal fayda sağlayacak olması, hekimin yararsız olduğunu düşündüğü tedaviyi sunması için kabul edilebilir bir gerekçe değildir. Oldukça Kötü Prognoz Prognozun oldukça kötü olduğu durumlarda, (IVF ya da inseminasyon döngüsü gibi) bir tedavinin canlı doğumla sonuçlanma olasılığı oldukça düşüktür fakat yok değildir (her siklusta %1 ila <%5’ten) ve bu sebeple yararsız olduğundan bahsedilemez. Örneğin; 44 yaşında normal FSH seviyelerine sahip bir kadın için, bazı fertilite merkezlerinde IVF tedavisinin başarılı olma olasılığı oldukça azdır, fakat bu imkânsız değildir. Prognozun oldukça kötü olacağı düşünülen durumlarda karar alma süreci, yararsız olacağı düşünülen durumlara göre oldukça karmaşıktır. Hastaların, tedavinin başarılı olma olasılığı biraz daha yüksek olduğunda, istedikleri tedavi konusunda ısrarcı olmak için daha güçlü gerekçeleri vardır. Aynı zamanda, sonucu tahmin etmenin daha zor olduğu durumlarda, bazı hastalar başarıya ulaşma şanslarının hekimin tahmin ettiğinden daha yüksek olduğunu düşünebilirler. Doğrusu araştırmalar sürdükçe ve konu hakkında deneyim arttıkça, bir zamanlar oldukça kötü prognozla sonuçlanan durumlar -nonobstruktif azoospermi tedavisinde olduğu gibi- bazı merkezlerde daha iyi sonuçlar vermektedir (15). Yararsız prognozda olduğu gibi, hastaların ve klinisyenlerin değer ve amaçları kimi zaman oldukça kötü prognozda da farklı olabilmektedir. Hastalar, çocuk sahibi olmak için tüm makul tıbbi yolların denendiğini hissetmek gibi bir duygusal ihtiyaç içinde olabilirler. Klinisyenler, çok düşük başarı olasılığı ile bakım sağlama konusunda endişe duyabilirler ve ortaya çıkabilecek fiziksel riskleri dikkate almak zorundadırlar. Ek olarak, sonuç verilerini bildirme konusundaki mevcut şartlar, tedavisi yalnızca iyi prognozla sonuçlanacak olan çiftleri veya bireyleri kabul eden merkezleri ödüllendirebilir ve bu nedenle çok kötü prognozları olanları tedavi etmeyi reddetmek için motivasyon oluşturabilir. Bununla birlikte başarı oranlarını korumak, prognozu kötü olanları tedavi etmeyi reddetmek de sağlayıcının ticari çıkarları için tedavi sunmak da etik temeli olmayan tutumlardır. Prognozun çok zayıf olduğu durumlarda; Etik Komitesi, fizyolojik ya da psikolojik fayda ihtimalinin riskleri kabul edilebilir hale getirdiğine karar veren klinisyenlerin, hastanın tercih ettiği tedavisine kısıtlı bir şekilde devam
edebileceğini tespit eder; hasta prognoz, riskler ve tedavi maliyetleri hakkında tam olarak bilgilendirilmelidir. Klinisyenlerin, tedavi istekleri ve değerlerinin temellerini ortaya çıkarmak için, yararsızlık bölümünde açıklandığı gibi, hastalar ile adım adım bir iletişim süreci başlatmaları önerilir. Bununla birlikte klinisyenler; etik olarak; oldukça kötü prognoza sahip çiftleri ya da bireyleri tedavi etmeyi veya bu çiftlerin ya da bireylerin tedavilerini sürdürmeyi - kanıta dayalı karar alma süreçleri yürüttükleri ve keyfi kararlar almayı engelleyecek kılavuz ve yönergelere uydukları sürece- kabul ya da reddedebilirler. Her iki durumda da; neyin, neden tavsiye edildiğini anlayabilmeleri için çiftlere veya bireylere yeterli bilgi aktarılmalıdır. Bu bilgi bireylerin ya da çiftlerin içlerinde bulundukları duruma olabildiğince uygun hale getirilmeli ve bireyselleştirilmelidir. Bu bilgi alışverişi psikolojik danışmanlığa yönlendirmeyi de içermelidir. Tedaviye devam edilip edilmeyeceğine karar verilirken; tedavi ekibi, çiftler veya bireylerle birlikte, değer sistemlerini ve çiftin veya bireyin daha ileri tedavi konusunda ısrarcı olmasına sebep olan diğer etkenleri dikkatlice değerlendirmelidir. ÇATIŞMALARA ENGEL OLMAK Fertilite uygulamalarında, uygulanacak fertilite tedavisini başlatmak veya sürdürmek için anlaşmazlıkları ya da çatışmaları önlemek birkaç adım alabilir. Önemli adımlardan biri, prognoz çok kötü olduğunda veya tedavi yararsızken alınacak kararları yönetebilmek için açık yönergeler geliştirmektir. Bunun örneklerinden biri AMA tavsiyesine yanıt olarak geliştirilen “Vicdanlı Uygulama Yönetmeliği”dir (16). Ortaya çıkabilecek her durum öngörülemese de; ortaya konacak bu yönergeler, klinisyenleri ve hastaları ortaya çıkabilecek kötü sonuçları da göz önüne almak konusunda cesaretlendirirler. Bu yönergeler çiftleri ya da hastaları; hasta kabulünde kullanılan tıbbi kriterler, programın tedaviyle ilgili kısıtlılıkları ve programın hastaya ek hizmetler sağlamayı reddedebileceği durumlar hakkında bilgilendirmelidir. Örneğin; IVF tedavisinin, bir klinikte ilgili hasta profili için daha önce hiç fayda sağlamamış olması durumunda, o hasta profiline uygulanmayacağını belirtebilir. Veya bir yönerge, hekimlerin yararsızlık kararına bir kurul olarak varmalarını düzenleyebilir; bazı hastalar için birkaç hekimin fikir birliği içinde aldığı kötü haberleri kabul etmek daha kolay olacaktır. Yönergeler geliştirilirken biraz esneklik payı bırakmak önerilmektedir; yönergeler, hastaların içinde bulunabilecekleri farklı durumları ya da hisleri veya bir uygulamayı gerçekleştiren farklı hekimlerin görüş ayrılıklarını gözden kaçırmaya sebep olacak kadar katı olmamalıdırlar. Yönergeler iletişimi ve uzlaşıyı
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
desteklemelidir (4, 17). Önemli adımların ikincisi klinisyenlerin tedavinin başlangıcında kararlar alınırken ve tedavi sürerken, bu yönergeler üzerine potansiyel hastalarla tartışmalarıdır. (18). Bu tartışmalar tedavinin başarı olasılığı ve tedavinin sürdürülemeyeceği veya sunulamayacağı koşullar hakkında bilgi içermelidir. Bu tip tartışmalar özellikle hastalar düşük başarı oranına sahip bir profille ilişkililerse önemlidir; yine de her hasta için fayda dengeleri ve başarı şansları değişken olabileceğinden, hiçbir hasta için bu eylem göz ardı edilmemelidir. Hastalar tedavide karşılaşılabilecek sonlanma noktalarından ve elde edilebilecek sonuçlardan haberdar edilmeli ve hastaya, ekibin tedaviye devam etmeyi tekrar gözden geçireceğini belirten bir tedavi planı sunulmalıdır (19). Hekimler onam sürecinde tavsiye edilen tedavi planı hakkında herhangi bir şeyi gizlememeli ve açık sözlü olmalıdır. Tedavi almak isteyen her çifte ya da hastaya, programın ve tüm ülkenin oranlarını da içeren, başarı oranları sunulmalıdır. Klinisyen, bilgisi dâhilinde ise hastanın durumuyla ilgili daha yüksek başarı oranlarına sahip programlar hakkında bilgi vermeli ve hastanın isteği doğrultusunda bu programlara yönlendirilebileceğini belirtmelidir. Hastayla, psikolojik danışmanlara ve diğer uzmanlara sevk üzerine de tartışılmalıdır. Klinisyenler, prognozun oldukça kötü veya tedavinin yararsız olduğu durumlarla karşı karşıya kaldıklarında devam etmeyi reddetmelerinin; hastaları, çocuk sahibi olmak için alternatif yollar düşünmeleri veya çocuk sahibi olmamayı kabul etmeleri konusunda teşvik ederek, hastalara yardımcı olabileceğini kabul etmelidir. Hastaların; tedavi başladıktan sonra, durumlarını ve hedeflerini periyodik olarak yeniden değerlendirmeleri önemlidir. Sağlık ekibinin üyeleri şu anda mevcut tedaviler, belirli olayların gerçekleşmesi veya gerçekleşmemesi durumunda atılacak adımlar ve ne zaman tedavinin durdurulup diğer seçeneklerin inceleneceği konularında alınacak kararlar hakkındaki tartışmalara dâhil olmalıdırlar. Bu tartışmaların çok spesifik olması gerekmektedir. Tedavi ekibi, aynı zamanda, hastaların devam etme isteklerinin belirli durumlar veya psikolojik ihtiyaçlar tarafından arttırılabileceğinin farkına varmalı ve hastaların ihtiyaçlarını dikkate almalıdır. Ortaya çıkabilecek çatışmaları minimize edecek üçüncü bir yaklaşımsa; hekimlerin, prognozun çok kötü ya da tedavinin faydasız olduğu durumlarda kötü haberi hastaya vermek konusunda daha rahat olmayı
öğrenmeleridir. Dr. John Gregory (1724-1773) ilk profesyonel tıp etiğini yazdığından beri, bunun “merhametli ve duygusal bir kalbe sahip” hekimler için “meslekteki en nahoş fakat kaçınılmaz” sorumluluklardan biri olduğu kabul edilmektedir. Biz; klinisyenlere, kötü haber verme sanatı hakkında eğitim ve öğretim görmelerini salık veriyoruz. Tıp literatürü; tümü genel olarak müdahaleye açık olmayan bir ortam kurmak, hastanın tıbbi durumu hakkında bilincini arttırmak, hastaya prognoz hakkında kibarca bilgi vermek ve merhametli bir şekilde hastanın tepkileriyle - gerektiğinde hissettiği duyguları da anlayarak- ilgilenmeyi içeren birtakım önerilen yaklaşımlar sunmaktadır (20). ÖZET Hastaların birçoğu, uygulanan tedavinin ileride başarılı bir gebelikle sonlanmayacağı noktaya geldiklerinde bunu anlarlar ve bu noktada ya çabalarını sona erdirecek ya da ebeveyn olmanın başka yollarını arayacaktır. Fakat hastaların bir kısmı; umdukları hedefe ulaşmaktan vazgeçmekte zorlanarak, tedaviyi ilerletmekte ısrarcı olacaktır. Etik Komitesi, her IVF merkezinin hasta-merkezli yönergeler geliştirmesini ve klinisyenlerin kanıta dayalı değerlendirmeler yapmalarını önermektedir. Çoğu vakada, yararsız terapilerin uygulanması etik olarak aklanabilir değildir. Fakat bir hasta tedaviden yalnızca psikolojik fayda sağlamak istiyorsa kısıtlı bir tedavi, hastanın iyice eğitilmesi ve beklentilerinin tamamen anlaşılması sonucunda hastaya sunulabilir. Bu tip başarı olasılığı oldukça düşük tedavilerde klinisyenler riskleri, faydaları ve alternatifleri hastaya anlatma süreçlerinde oldukça dikkatli olmalıdırlar. Teşekkür Bu rapor Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine tarafından üyelerine ve diğer klinisyenlere hizmet etmesi için hazırlanmıştır. Bu belge ilgili Komite’nin üyelerinin fikirlerini yansıtırken, uygulamanın tek onaylanan standartı olmak veya her durum için tedavinin ideal yolunu belirlemek amacıyla oluşturulmamıştır. Bu rapor Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine ve American Society for Reproductive Medicine ile the Board of Directors of the American Society for Reproductive Medicine tarafından onaylanmıştır. ASRM Etik Komitesi’nin aşağıda adı geçen üyeleri bu belgenin gözden geçirilmesinde rol almıştırlar. Komite’nin tüm üyeleri; hastaları tedavi etmekte kullanılan eşyaların üreticileri ve dağıtımcılarıyla olan ticari ve finansal ilişkilerini
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
açıklamıştır. Açıklanan ilişkilere dayanarak çıkar çatışmaları olduğu tespit edilen komite üyeleri bu belgenin tartışılmasında veya geliştirilmesinde rol almamıştırlar. Judith Daar, J.D.; Jean Benward, M.S.W.; Lee Collins, J.D.; Joseph Davis, D.O.; Owen Davis, M.D.; Leslie Francis, Ph.D., J.D.; Elena Gates, M.D.; Elizabeth Ginsburg, M.D.; Susan Gitlin, Ph.D.; William Hurd, M.D., M.P.H.; Sigal Klipstein, M.D.; Laurence McCullough, Ph.D.; Richard Reindollar, M.D. Ginny Ryan, M.D.; Mark Sauer, M.D., M.S.; Sean Tipton, M.A.; Lynn Westphal, M.D.; Julianne Zweifel, Ph.D. Referanslar 1 . Tomlinson T, Brody H. Futility and the ethics of resuscitation. JAMA 1990; 264:1276–80. 2 . Brett AS, McCullough LB. Addressing requests by patients for nonbeneficial interventions. JAMA 2007;307:149–50. 3 . Brett A, McCullough LB. When patients request specific interventions: defining the limits of the physician's obligations. N Engl J Med 1986;315: 1347–51. 4 . American Medical Association. Code of medical ethics. Chapter 5.5: Medically ineffective interventions (2016). Available at: https://www.ama- a s s n . o r g / s i t e s / d e f a u l t / f i l e s / m e d i a - b r o w s e r / c o d e - o f - medical-ethics-chapter-5.pdf. Accessed January 23, 2019. 5 . The New York State Task Force on Life and the Law. Assisted reproductive technologies: analysis and recommendations for public policy. Albany, NY: Health Education Services; 1998. Available at: h t t p : / / w w w . h e a l t h . s t a t e . - ny.us/nysdoh/taskfce/execsum.htm. Accessed January 23, 2019. 6 . Jecker NS, Schneiderman LJ. Medical futility: the duty not to treat. Camb Q Healthc Ethics 1993;2:151–9. 7 . Greiner GG. The physician's authority to withhold futile treatment. J Med Philos 1995;20:207–24. 8 . Lantos JD, Singer PA, Walker RM, Gramelspacher GP, Shapiro GR, SanchezGonzalez MA, et al. The illusion of futility in clinical practice. Am J Med 1989; 87:81–4. 9 . Schneiderman LJ, Jecker NS, Jonsen AR. Medical futility: its meaning and ethical implications. Ann Intern Med 1990;112:949–54. 1 0 . ASRM Practice Committee. Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a committee opinion.
Fertil Steril 2015;103:e9–17. 1 1 . Gould SJ. The Median Isn't the Message. Discover 1985;6:40–2. Available at: h t t p : / / w w w . c a n c e r g u i d e . o r g / m e d i a n _ n o t _ m s g . h t m l . Accessed January 23, 2019. 1 2 . Aghabarary M, Nayeri ND. Medical futility and its challenges: a review study. J Med Ethics Hist Med 2016;9:11–23. 1 3 . Saposnik G, Redelmeier D, Ruff C, Tobler PN. Cognitive biases associated with medical decisions: a systematic review. BMC Med Inform Decis Making 2016;16:138. Accessed January 23, 2019. 1 4 . Clapp D. Helping patients know when ‘enough is enough’. Sex Reprod Menopause 2004;2:159–62. 1 5 . Hopps CV, Goldtein M, Cshlegel PN. The diagnosis and treatment of the azoospermic patient in the age of intracytoplasmic sperm injection. Urol Clin North Am 2002;29:895–911. 1 6 . Mercurio MR. The conscientious practice policy: a futility policy for acute care hospitals. Conn Med 2005;69:417–9. 1 7 . Daar JF. Medical futility and implications for patient autonomy. Am J L Med 1995;XXI:221–40. 1 8 . The American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee opinion: informed consent. No. 439, August 2009. Available at: https:// www.acog.org/Clinical- G u i d a n c e - a n d - P u b l i c a t i o n s / C o m m i t t e e - O p i n i o n s / Committee-on-Ethics/Informed-Consent. Accessed January 23, 2019. 1 9 . English DC. Valid informed consent: a process, not a signature. Am Surg 2002;68:45–8. 2 0 . Monden KR, Gentry L, Cox TR. Delivering bad news to patients. Proc (Bayl Univ Med Cent) 2016;29:101–2.
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
TEKRARLAYAN İMPLANTASYON BAŞARISIZLIĞINA KLİNİK YAKLAŞIM: ENDOMETRİUMUN KANITA DAYALI DEĞERLENDİRİLMESİ Çeviri: Dr. Müfide İclal Uçar Dr. Zekai Tahir Burak EAH Kadın Hastalıkları ve Doğum
Endometriyum, blastosistin implantasyonuna aracılık eden dinamik, tekrarlayan bir döngü dokusudur. Bu karmaşık dokunun değerlendirilmesi, fonksiyonel potansiyelini değerlendirebilecek karmaşık yöntemleri gerektirir. 1950'lerden başlayarak, basit histolojik endometriyal "dating" (günleme) ile başlayan bu yöntemler, günlemeye yönelik dizilerin kullanımı, çoğalma ve farklılaşmayı değerlendiren fonksiyonel testler ve inflamatuar belirteçleri tarayan testler kullanılarak moleküler çağa geçti. Bu özel testlere ek olarak, histolojik büyüme bozuklukları (yani polipler ve hiperplazi), enflamatuar lezyonlar ve tutulan gebe ürünler gibi patolojik durumların değerlendirilmesi, tekrarlayan implantasyon başarısızlığı olan hastanın tam bir değerlendirmesi için kritik öneme sahiptir. Test yöntemi ne olursa olsun amaç yüksek kaliteli embriyolarla çoklu transfer başarısızlığı olan hastalara en iyi seçenekleri sunmaya yardımcı olabilecek eyleme geçirilebilir bulguları ortaya çıkarmaktır. (Fertil Steril 2019; 111: 618-28. 2019, Amerikan Üreme Tıbbı Derneği.) Anahtar Kelimeler: Endometriyum, implantasyon, implantasyon yetersizliği, endometrial reseptivite testi Tartışma: Bu makaleyi yazarları ve diğer okuyucularla https: //www.fertstertdialog adresinde tartışabilirsiniz. İnsan endometriumu türümüzde eşsiz bir dokudur. Prolifere olan, diferansiye olan, tekrar tekrar yenilenen, 45 yıl boyunca mestruel siklusa giren başka bir doku vücudumuzda yoktur. Bu karmaşık transformasyon endometriumun multifonksiyonel görevinin sonucudur:
Hem başarılı bir fertilizasyonla embriyo gelişimine ve blastokist bağlanmasına izin verirken öte yandan kontrolsüz olduğunda uterus rüptürüne kadar gidebilen agresif trofoblast invazyonuna engel olur ve en sonunda eğer implantasyon olmazsa dökülür ve gelecek gebelikler için kendini hazırlar. Türümüzde başka hiçbir doku yok ki biyolojisini, endokrinolojisini, yapısını ve fonksiyonunu bu şekilde sadece tekrarlayarak değiştirsin. Bu yüzden endometriumun fonksiyonunu anlamak, anormallikleri tanımak ve tedavi düzenlemek hiç kolay bir iş değildir. Eğer endometrium uterusun en içindeki tabakası, sadece yapışkan bir tabaka olsaydı çok değerli olmazdı. Eğer endometrium selektif olmayan bir doku olsaydı, uterusun hazır olup olmadığına ya da embriyonun kalitesine bakmadan uterusa her giren embriyo implante olur ve gebelikle sonuçlanırdı. Endometriyumun tam karmaşıklığı, ona kesin ve seçici potansiyelini verir, bu da gelişimsel olarak uygun bir embriyonun gravidanın başarılı bir hamileliği en çok destekleyebildiği bir zamanda oluşmasını sağlar. İMPLANTASYON PENCERESİ Menstrural siklus aralıklarında gelişimsel olarak en uygun embriyonun bağlanmasına müsaade eden, sonrasında invazyona izin veren endometrium 'implantasyon penceresi' olarak isimlendirilir. İmplantasyon penceresi ilk defa reprodüktif endokrinologlar tarafından embriyo transferi
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
için uygun zamanı değerlendirirken tanımlanmıştır. Navot ve arkadaşları (2) 42'den 48 saate kadar olan yaşlı embriyoların sadece siklusun 17, 18 veya 19. günlerinde transfer olurlarsa implante olduklarını kesin bir şekilde belgelemişlerdir (normalde siklusun 14. günü ovulasyon günüdür Şekil 1). Erken ya da geç transfer herhangi bir gebelikle sonuçlanmaz. Yardımcı üreme teknikleri ile yapılan ileri çalışmalar (3,4) implantasyon penceresinin siklusun 19. ve 23. günleri arasında olduğunu göstermiştir. 4.5-7 günlük insan embriyolarının doğal siklusu olan fertil kadınlar da siklusun 18.5 ile 21. günleri arasında implante olmaları bu bulgularla iyi korelasyon gösterir. Ek olarak saflaştırılmış insan sitototrofblastları ve endometrial explantları içeren bir in vitro kokültür modeli trofoblastların stromaya maruz bırakıldığında siklus gününden bağımsız olarak non selektif olarak stromaya bağlandığı gösterilmiştir. Buna karşın trofoblastlar sadece siklusun 19. gününde toplanan örneklerdeki yüzey epiteline bağlanırlar. Bu da gösterir ki yüzey epiteli endometrial selektivitede en kritik komponenttir. İmplantasyoda tek bir olay olmadığı açıktır. Fakat implantasyonun embriyo trofoektodermi ile endometrial yüzeyin ve glandüler epitelin arasındaki etkileşimin kaskadı olduğu daha kesindir (7,8). İmplantasyon mekanizması iyi tanımlanmış olan lökosit ve endotel arasındaki etkileşim ile benzerlik göstermektedir. Lökositler başlangıçta endotel yüzeyi ile yuvarlanma reaksiyonu gösterir sonra sıkı bağlantı kurulur, endotelyal tabakaya doğru sitokenezis ile sonuçlanır (9). Aynı şekilde, endometrial kaviteye ulaşan embriyo, uzun müsin molekülleri vasıtası ile endometrial yüzey epiteli ile karşı karşıya gelir (eşleşme fazı) (10). Sonra, trofoblast kaynaklı fetal fibronektinle (11) endometrial adhezyon moleküllerinin (a, b integrin gibi) etkileşimi sonucu blastokist endometrial yüzeye sıkıca bağlanır (adhezyon fazı) (12,13). Bu proses trofoblastların epitelyumu geçerek endometrial stromaya invazyonu ile sonuçlanır (5,14). Başarılı bir implantasyon için embriyo ve endometriumun sıralı ve senkronize bir biçimde fonksiyonel komponentlerini kazanması gerekir ya da kazanamazsa implantasyon gerçekleşmez. Endometriumun dinamik olarak dönüştürücü işlemlerinin karmaşıklığı karmaşık yapısında kendini gösterir. FONKSİYONU YAPI BELİRLER VE ENDOMETRİAL GÜNLEME Trakeal bronşial ağaç tek katlı silier kolumnar hücreler
ve mukus salgılayan goblet hücreleri ile kaplıyken, endometrium mezenkimal stroma içine gömülü karışık glandüler epitelyal hücrelerden oluşmuştur. Bu ikili yapı "meyveli keke" benzemektedir (şekil 2). Stromaya gömülü glandlar meyve, stroma hamurdur. Epitelyal hücrelerle kaplı stromanın içine endometrial bezler invajine olmaya başlarlar. Mezenkimal stroma kemik iliği kaynaklı immun ve kök hücrelerin sürekli değişen popülasyonları ile sekretuar ya da hormon duyarlı özellik taşır. Epitelyal glandlar ve mixed stromadan oluşan bu iki hücreki komportmanlar endokrin parakrin etki ile günlük değişim gösterirler. hipotalomo pituiter ovaryan aksın son hedefi olan endometrium ekzojen endokrin sinyalleri alır, bu sinyaller stroma hücrelerini etkiler. Parakrin etkiye dönen bu sinyaller gömülü olan epitel hücrelerini büyütür, farklılaştırır, sekresyon sağlar ve en sonunda da sessizleştirirler (15). Glandlar siklusun 19. gününde gözle görülür görevlerini bitirdiğinde stroma reseptif endometriumdan invazyon dirençli desidual bariyere transforme olmaya başlar (16- 18). Eğer embriyonik nidasyon olmazsa, stroma otolitik enzim ve vazoaktif maddeler ile kendini destrükte eder, kontrollü endometrial dökülme meydana gelir (18). Menstrüasyondan sonra overden östrojen salgılanması ile endometrium proliferatif faza geçer. Bezler ve stroma hücreleri arasındaki sürekli değişen bu etkileşim Noyes, Hertig ve Rock'ın "günleme" kavramını çıkarmalarını sağlamıştır (Şekil 3) (19). Endometrial günleme için fertilite ve sterilite dergisinde yayımlanan bir makale normal ve anormal endometrium arasındaki farkın anlaşılmasına katkı sağlamıştır. Histolojik günleme uzun yıllar infertilite değerlendirilmesinde anahtar rol oynamıştır (21). Buna karşın histolojik günleme implantasyon başarısızlığının etyolojisini belirlemekte tek başına yeterli olmamıştır (22,23). 2014'de Cooperative Reproductive Medicine Network faz dışı "out of phase" biyopsisinin fertil ve infertil kadınları ayırt edemeyeceğini not etti. Doğrusu out of phase biyopsisi oranı fertil kadınlarda istatistiksel olarak anlamlı olmayacak şekilde daha yüksekti (24). Bu sonuçlar ışığında histolojik günleme implantasyon prosesinde endometrial gelişim defektlerini tanımlamadaki duyarlılığı azdır. HİSTOPATOLOJİ VE İMPLANTASYON Bir hastanın implantasyon yetmezliği açısından karşılaştığı tek sorunun günleme problemi olduğunu varsaymak basittir. Endometrial biyopsilerde bulunan çeşitli
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
patolojiler bu görüşün yanlış olduğunu kanıtlamıştır (24). Şekil 4'te infertilite tedavisi almak isteyen hastalarda görülen daha yaygın patolojik bulguların bazıları gösterilmektedir. Bunlar aşağıdaki genel kategorilere ayrılabilir: Büyüme bozukları, enflamatuar lezyonlar ve tutulmuş gebelik ürünleri. Büyüme Bozuklukları Endojen veya eksojen östrojen (E) ve progesteronun (P) nun endometrial bezlere etki ettiğini varsayıyoruz. Bununla birlikte E'nin ve P'nın suprafizyolojik ve yeterli düzeylerine bile endometrial bezler duyarlı olmayabilir (inaktif gland) (Şekil 4A). Bezler E varlığında büyümeyebilir ve / veya P varlığında farklılaşıp salgılamayabilirler. Böyle bir endometriyum ne implantasyona ne de plasentasyona izin verir. Duyarlı olamayan endometrial bezlerde, eksojen hormonların yolu ve dozu araştırılmalıdır. Öte yandan başka bir örnekte endometrial glandlar eksojen E yokluğunda bile prolifere olabilirler (hiperplazi) (Şekil 4B). Hiperplazi durumunda, E ile daha ileri tedavi düşünülmeden önce, endometriyal glandüler karsinoma ilerleyebileceğinden aşırı proliferatif bezlerin durdurulmasına odaklanmalıdır. Endometrial polipler (Şekil 4C) hiperöstrojenik durumdan kaynaklı başka bir endometrial büyüme bozukluğudur (26). Gözlendiğinde embriyo transferinden önce polipektomi değerlendirilebilir. Enflamatuar Lezyonlar Histolojik olarak çeşitli enflamatuar lezyonlar tanımlanabilir. Glandüler lümen makrofajları (Şekil 4D) endometrioziste görülen pelvik inflamasyonun muhtemel belirtecidir. Glandüler lümen nötrofilleri (Şekil 4E) antibiyotik gerektiren bakteriyel enfeksiyonun açık bir belirtecidir. Daha az yaygın ve esrarengiz, enflamatuar bir reaksiyon, lenfositlerin ve makrofajların bir karışımı ile bezlerin etrafında, boyunca ve çevresinde lenfositik sızma ile karakterize edilir (Şekil 5F ve G). Bu, birkaç sporadik plazma hücresi benzeri stromal hücre ile karakterize olan "kronik endometrit" değildir (27). Aksine, oto-antijenlere karşı immünolojik bir yanıtı temsil edebilen aktif olarak yıkıcı bir süreç (28, 29) veya örneğin, HHV-6a gibi bir ajan ile oluşmuş muhtemel bir viral enfeksiyonunun göstergesidir (30). Tüberküloz, ilişkili pozitif aside dirençli bir boyama ile (Şekil 4I) klasik granülomların (Şekil 4H) varlığı ile görülür.
Tutulan Konsepsiyon Ürünleri Son olarak, tutulan konsepsiyon ürünleri hemotoksilen eozin boyası ile boyanabilir (Şekil 4J) ve rezidual villus ve invaziv trofoblastların sitokeratin ile boyanması ile konfirme edilebilir. (Şekil 4K). Endometriyumdaki persistan trofoblastların varlığı normal endometrial gelişime müdahale edebilir ve implantasyon yetmezliğine yol açabilir. Tutulan trofoblastların odakları nadiren potansiyel olarak ölümcül olan plasental side trofoblastik tümörlere ilerleyebilir (Şekil 4L) (31). Söz konusu patolojik durumların hiçbiri endometriyal mimariyi korumayan moleküler yollarla kesin olarak teşhis edilemez. Endometrial biyopsinin histolojik incelemesinden kaçınmak, bu durumların teşhisini ve uygun tedaviyi önler ve bu nedenle hayatı tehdit edici olabilir. Ancak, histopatoloji tek başına endometriumun fonksiyonel durumunu değerlendirmek için yeterli değildir. Endometrial fonksiyon ve disfonksiyonu daha iyi değerlendirme ihtiyacı, endometriyumun fonksiyonel durumunu gösterebilecek belirteçlerin tanımlanmasına yol açtı. ENDOMETRİAL ÖRNEKLEME İÇİN ADAY MARKERLAR Yukarıda tartışıldığı gibi endometriyum, sürekli bir proliferasyon, farklılaşma, yıkım ve yenilenme işlemine tabi tutulan benzersiz bir dinamik doku karışımıdır. Bu dönüşümleri sağlayan yumurtalıktan salgılanan östrojen ve progesterondur. En basit seviyede, östrojen endometrial proliferasyonu başlatılır, bunu progesteronun aracılık ettiği farklılaşma izler (Şekil 5). Bu proliferasyon / farklılaşma ikilemesine dayanarak, endometriyal fonksiyonun en faydalı belirteçlerinin bu iki adet dönem fazından birine ayrılması şaşırtıcı değildir (Şekil 5). Bir belirteç, döngünün uygun olmayan bir zamanında mevcut olduğunda, bu endometriyumun gelişiminin anormal olduğu varsayılır (32-39). Açıklanamayan tekrarlayan implantasyon başarısızlığı durumlarında, tüm belirteçler aynı temel anormalliklere işaret eder: Stromal ve glandüler gelişiminin uyuşmaması. Endometrial stroma, bozulmaya karşı neredeyse geçirimsiz görünse de, endometrial bezler, bozulmalara, özellikle gelişimdeki gecikmelere karşı oldukça hassastır (40-43). İncelenen markerlardan bağımsız olarak görülen genel patern, stromanın siklus tarihi ile uyumlu olması fakat glandüler gelişimin bunun gerisinde kalmasıdır ki, glandüler gelişimsel arrest (GDA) olarak adlandırılır (40,44). GDA, Lessey ve ark. tarafından gecikmiş
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
endometrial gelişimin bir belirteci olarak tanımlanmıştır. (44) İmplantasyon penceresinin geciktiği yer olan Tip I implantasyon kusuru gibi. Bunu H&E histolojik değerlendirmesiyle ilişkilendiren, normal fertil kontrolden alınan bir 24. siiklus günü örneği stromadaki spiral arteriyollerin ve salgılama vakuolü olmayan glandların desidual 'cuffing'ini' (sarmalamasını) gösterir (Şekil 3 d24). Belirteç olarak progesteron reseptörü, fare asiti golgi (MAG) ve siklin E endometrial glandüler epitelde bulunmazken lösemi inhibe edici faktör (LIF), ?v / ?3 integrin (ß3), HOXA10 (HOX) ve p27 görülecektir (Şekil 5). Buna karşılık, tekrarlanan implantasyon başarısızlığı olan kadınlardan elde edilen endometrial bir biyopsi, tipik olarak histolojik değerlendirme ile spiral arteriyollerin aynı şekilde kelepçelendiğini gösterir - başka bir deyişle, tarih yine siklusun 24. günü olmasına rağmen MAG ve siklin E hala glandlarda mevcutken, LIF, ß3, HOXA 10 ve p27, 18-9. siklus günlerindeki (32-34,44) GDA nedeniyle ya yok olacak veya önemli ölçüde azalmış olacaktır. GDA olgularında MAG ve siklin E, 24. gün numunesinde ekspresse olmaya devam ederken, LIF, 33, HOX ve p27 yüksekten düşük ekspresyona gidecektir. Pratik olarak, bir belirtecin ortadan kaybolmasındansa ortaya çıkmasını görmek daha kolaydır. Bu nedenle MAG ve siklin E, GDA'yı tanımlamak için duyarlı araçlardır. Bu spesifik belirteçlerin davranışı, endometriyal günlemenin tek başına neden endometriyumdaki gelişimsel anormallikleri teşhis etmek için yeterli olmadığını açıklamaya yardımcı olur (24). Bu bulgu çalışmanın yazarlarından birinin klinik olgu çalışmalarından birinde 4.526 endometrial biyopsi örneğinin analizi ile gösterildi. Bu çalışmada günlemenin kendisinin endometriyal gelişim belirteçlerinde anormalliği tahmin ettiğini ve % 54.8 (% 95 güven aralığı [CI] 52.7, 56.9) olan pozitif bir prediktif değeri olduğunu ortaya koydu ki bu da sadece yazı tura atmaktan daha iyidir! İnfertilite tedavisi geliştikçe, endometriyal fonksiyonun daha iyi anlaşılması ve normal ve anormal endometriyal gelişim belirteçlerine duyulan gereksinim için talep de artmaktadır. Bu endometriyal fonksiyon testlerini gerçekleştiren klinik ihtiyaçların, bize neler öğrettiklerini ve hastalarımıza en iyi bakımı sunmak için bu testlerden en iyi nasıl yararlanabileceğimizi aşağıda inceleyeceğiz. KLİNİK UYGULAMADA ENDOMETRİAL TESTLERİN ROLÜ
İmplantasyon işlemi, uygun bir embriyo ve bir reseptif endometriyum varlığına dayanır (bakınız Lessey ve diğerleri, [44], (Şekil 3). Embriyo uygunluğuna ilişkin değerlendirme morfolojik skorlama ile başlamış ve embriyo kültüründe anöploidi için preimplantasyon genetik testine kadar genişlemişti (PGT-A) (45). Geçmişte, in vitro fertilizasyon embriyo transferi kontrollü ovaryan hiperstimülasyonu (COH), aşılama veya intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu, kısa bir embriyo kültürü ve çoklu embriyoların transferini içeren geniş bir tedavi yaklaşımıydı. Yumurtalar toplandıktan kısa bir süre sonra hemen embriyo transfer edilirdi. Bu haliyle, endometriyum büyük ölçüde COH'dan türetilen suprafizyolojik ve hızlandırılmış östradiol ve progesteron maruziyetinin etkisinde olmuştur. COH tarafından endometriyuma uygulanan kısaltmalar, endometriyum testini zorlaştırmaktadır. Bir transfer döngüsü sırasında endometrial örnekleme teşvik edilmez (46) ve COH ile görülen hormonal çevre endometriumun olgunlaşma sürecini etkili bir şekilde manipüle etmek için değiştirilemez. Embriyo kültüründeki ve donmadaki gelişmeler endometrial değerlendirme için denklemi değiştirmiştir. 1990'lı yılların sonlarında in vitro fertilizasyona giren blastosist aşamasına kadar genişletilmiş embriyo kültürü 2000'li yılların ortalarında rutin hale geldi ve klinik gebelik ve canlı doğum oranlarının bölünme aşaması transferlerine göre daha yüksek olduğu sonucuna varıldı (47). Blastosist embriyo kültürü, uygun embriyoların daha iyi seçilmesine olanak sağlayarak taze döngülerde transfer edilen embriyo sayısını azalttı. Aynı zamanda yüksek kaliteli embriyoların korunması için fırsat verdi. Bu vitrifikasyon ve PGT-A (48) uygulaması ile geliştirilmiştir. 2015 yılına kadar, embriyo dondurma döngüsü sayısı oosit toplama döngüsü sayısıyla neredeyse eşleşmiştir (49). Donmuş embriyolar içinde tek bir uygun embriyonun transferi, yardımcı üreme teknolojisine giren kadınlar için giderek daha fazla kullanılmaya başlandı (50,51). Bu bağlamda implantasyon başarısızlığı odağı embriyodan endometriyuma kaydırdı. Şu anda endometrial reseptivite için ticari olarak temin edilebilen üç test, üç farklı yaklaşım kullanmaktadır: Günleme sırasındaki hataların tanımlanması, yani embriyo ve endometrium arasında senkronizasyon; fonksiyondaki hataları belirleme; ve endometrial fonksiyona müdahale edebilecek enflamatuar faktörlerin belirlenmesi. Bu üç yaklaşımın her biri, döngü içinde öngörülen bir zamanda endometrial örnekleme gerektirir.
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Basit gibi görünse de biyopsinin siklusun hangi gününde alıcağına karar vermek zordur. Biyopsinin zamanlaması, doğal bir sıklus veya medikal bir siklusun varlığına bağlıdır. Aslında, hazırlık rejimlerindeki varyasyonlar - yani, agonist olmayan, agonist, yapay olarak tetiklenen doğal ve progesteron destekli doğal rejimler gibi isimlendirmeler yapılan isimlendirmeler terminoloji ve tanımların karışıklığına neden olmuştur. Bu nedenle, Şekil 1'deki endometrial günleme sözlüğünü senkronize etmeye çalıştık, bunu ilk olarak : luteinize edici hormon (LH) pik günü, ovulasyon günü, embriyo yaşı, ve progesteronun başlangıç tarihi gibi - menstrual siklusun kilit ve üzerinde anlaşılmış parametrelerini sıralayarak oluşturduk ve ardından ticari olarak temin edilebilir üç endometriyal değerlendirme testi için standart embriyo transfer tarihlerini ve önerilen biyopsi tarihlerini ekledik: Endometrial Reseptivite Analizi (ERA), Endometrial Fonksiyon Testi (EFT) ve ReceptivaDx testi. Moleküler Günleme Testi: Endometrial Reseptivite Analizi Endometrial Reseptivite Analizi (ERA), endometriyuma tarih vermek için tasarlanmış moleküler bazlı bir testtir. ERA'nın savunucuları endometrial değişikliğin tam olarak 20. günde olma olasılığını optimize etmenin implantasyon oranlarını iyileştireceğini iddia ediyorlar (52-54). ERA'ya göre endometrial biyopsi doğal bir siklus için LH pikinin 7. gününde, hormon replasmanı yapılan hastalarda progesteron başlangıç gününden 5 tam gün (120 saat) sonra yapılmalıdır (Şekil 1). Şekil 1'de belirtildiği gibi, biyopsi tarihi doğal siklus ve medikal sikluslarda farklılık gösterir. ERA, biyopsi örneğini moleküler günleme analizi için çözerek başladığından, uterusun histolojik değerlendirmesi yoktur. Sonuç olarak, ERA, daha önce tartışılan patolojik durumların varlığını test edemez (Şekil 4). ERA, özünde, endometriyal günlemeyi moleküler temelli değerlendirir. Yukarıda tartışıldığı gibi, Kooperatif Üreme Tıbbı Çalışması, yalnız günlemenin fertil ve infertil kadınlar arasında ayrım yapamadığını tespit etmiştir (24). Bu konuyu bir kenara koyarsak , ERA'nın klasik Noyes kriterleri ile karşılaştırıldığında endometriyal bir örneklemesini sunma kabiliyeti konusunda da endişe duyulmaktadır (55). Bu yazarlar ayrıca hastaların sadece % 50'sinin, sonraki FET döngüsünde tasarlanan ERA sertifikalı alıcı test sonucuyla (yani, 20. gün ile tutarlı bir moleküler günlemeye sahip olduğunu) gebe kaldığını; ve ayrıca pre veya post reseptif ERA saptanıp uygun bir ayarlama
geçirmiş olanlar hastalardan yalnızca %33,3'ü gebe kalmış - bu, endometriyal testi olmayan kadınlarda %35,2'lik arka plandaki hamilelik oranına benziyordu. Öte yandan, diğer araştırmacılar, ERA'nın kullanımının istatistiksel anlamlı olmasa da artmış implantasyon ve gebelik oranları ile ilişkili olduğunu tespit etmişlerdir. Farklılıklar olsa da, implantasyon ve gebelik oranlarında iyileşme istatistiksel olarak anlamlı değildi (56). Ayrıca, implantasyon penceresinin sürenin en az üç gün olması nedeniyle embriyo transferinin zamanlanmasındaki bu hassasiyetin neden kritik olduğu da açık değildir (2, 3, 57, 58). İnsan embriyosunun bir diyapaz (59) yaşamadığı, pencereyi daraltması veya kesin bir transfer süresine odaklanması faydalı olmayabilir (58). Endometrial bezlere (60) özgü olan işaretleyicileri ve maternal immün implantasyon yanıt işaretleyicilerini (61) dahil ederek moleküler dizi testinin faydasını artırmak için farklı gruplardan girişimlerde bulunulmaktadır. Bu ikinci nesil moleküler dizi testleri hem günleme değerlendirmesinin doğruluğunu artırabilir hem de spesifik müdahalelerden fayda sağlayabilecek hastaları belirleyebilir. Bununla birlikte, yukarıda açıklanan histolojik değerlendirme eksikliğine ilişkin aynı uyarı, bu testlerle de mevcuttur. İşlev Testi: Endometrial İşlev Testi Endometrial Fonksiyon Testi'nin (EFT) iki bileşeni vardır: 1) histolojik bir değerlendirme ve 2) endometrial gelişimin bir değerlendirmesi. Günleme için siklus günü 15 ve 24 biyopsilerinin histolojik muayenesi, endometriyal gelişim ve implantasyona müdahale ettiği bilinen patolojilerin değerlendirmesini takip eder (Şekil 4). Yukarıda tarif edildiği gibi, adet döngüsü proliferatif bir fazdan ve ardından bir farklılaşma fazından oluşur (Şekil 5). Bu iki fazı değerlendirmek için birçok belirteç önerilmiş olsa da, tüm bu markerlerin dayandığı temel mitotik siklus mekanizmasıdır. Bunun nedeni hücrelerin çoğalması veya farklılaşması - ve çoğalma durdurulana kadar farklılaşamamalarıdır. Sürekli olarak proliferatif olan bir endometriyum, blastosistin tutunma ve implantasyonu için gerekli olan hücresel bileşenleri üretemez. Bu nedenle, Dubowy ve arkadaşlarının açıkladığı gibi EFT endometriumun gelişimsel durumunu, proliferasyonun moleküler bir belirtecinin (siklin E) ve proliferasyonu durduran bir belirtecin (p27) kantitatif immünohistokimyasal olarak ölçen bir testtir (32). CD 24'te
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
bir endometrial örnek hala glandüler siklin E salgılarsa , yani, bezler prolifere olursa, endometrium blastosist tutunmasına ve implantasyona açık olamaz. Stroma 24. güne ulaşmış olsa da bu tür bezler gecikir ki bu da salgısal gelişimsel durgunluğun (GDA) tanımıdır. Bu, bir dalgayı (stroma) yakalayamayan bir sörfçüye (bezler) çok benzer çünkü dalga çok hızlı ilerler. Hastanın endometrial bezlerinde 15 ve 24. siklus günlerinde bir belirteç panelini inceleyerek bu günler arasındaki gelişimsel yörünge çıkarılabilir. Örneğin, bir kadın endometriumu, 15 ila 24 günleri arasında normal olarak geliştiyse, o zaman onun endometriumu reaeptivite penceresinden geçtiği için gelişimsel olarak normal olacaktır. Öte yandan, 15inci gün numunesi, çok güçlü bir progesteron cevabı gösteriyor ve 24. gününde biyopsi GDA'yı gösteriyorsa, daha sonra bu anormallikleri düzeltmek için stimülasyon protokolünde ayarlamalar yapılabilir. Bu yaklaşım, herhangi bir müdahale şekli olmayan anormal EFT'si olan kadınların devam eden bir hamileliği olma ihtimalinin, anormal EFT'si olan veya anormal EFT'yi takiben müdahale edilen kadınlara kıyasla (62) 10.5 kat daha düşük olduğunu göz önüne alarak doğrulandı (odds ratio 10.5, % 95 CI 1.29, 680; pozitif prediktif değer =%91, % 95 CI 72 100; P <.001; Fisher Exact Test) EFT'nin sınırlamaları var. İlk olarak, EFT için iki biyopsi alınması gerekir ve örneklerin işlenmesi emek gerektirir ve zaman alıcıdır. İkinci olarak, test için üretilen spesimenleri değerlendirmek için uzman bir üreme patoloğuna ihtiyaç vardır. Ayrıca, sonuçlar insan yorumunun bir ürünü olduğundan, okumadan okumaya farklılıklar güvenilirliği zedeleyen bir faktör olabilir. Bununla birlikte, 100 örnekli bir kohort, 3 ila 35 kez tekrar tekrar analiz edildi ve 0.76 (% 95 CI 0.70, 0.82) (64) gibi mükemmel (63) bir sınıf içi korelasyon derecesi elde edildi. Bu sınırlamalar göz önüne alındığında, EFT kullanımı, donör embriyo transferleri (65), oosit dondurma sonrası transferler 66) veya embriyo replikasyonu gibi transferler için az sayıda embriyo bulunan durumlara saklanmalıdır İnflamatuar Marker Testi: ReceptivaDx ReceptivaDx testi, endometriozis ile bağlantılı enflamatuar bir belirteç için endometrial bir örneği değerlendirir. Bu, endometriozisin implantasyon potansiyelini etkilediği gösterildiğinden biyolojik olarak anlamlıdır (67-72). Yukarıda açıklanan iki testte olduğu gibi, bu test aynı zamanda bir endometrial biyopsi ile başlar - bu durumda doğal bir döngüde LH+5'ten
LH+10'a veya stimüle edilmiş bir döngüde P+5'den P+10'a kadar herhangi bir zamanda toplanır (Şekil 1). ReceptivaDx testi, sunulan numunenin patolojik değerlendirmesini içermez, bunun yerine endometriozun bir belirteci olan B hücresi CLL / lenfoma 6'nın (BCL6) immünohistokimyasal ekspresyonuna odaklanır (73). Almquist ve ark. (74) BCL6 ekspresyonu normal olan 17 hastayla, anormal (artan) BCL6 ekspresyonu olan 52 kadını karşılaştırdı. Artmış BCL6 ekspresyonu ile hamilelik ve canlı doğum oranlarında önemli bir azalma bulmuştur. Bu çalışmalar, pozitif bir ReceptivaDx testini takiben endometriozis oranlarının tedavisinin gebelik sonuçlarını iyileştireceğini göstermektedir (67, 75, 76). ÖZET Açıklanamayan implantasyon başarısızlığında klinisyen endometriyumu değerlendirmeyi düşünmelidir. Herhangi bir maliyet fayda analizinde embriyonun tedariki azaldıkça değeri artar. Bu değer belli bir noktaya ulaştığında, endometrial değerlendirmenin faydası maliyetinden ağır basacaktır. Uygun bir embriyodan daha önemli olan, embriyonun reseptif endometriyumla karşılaşma olasılığını en üst düzeye çıkarmaktır. Endometriumun dinamik yapısı ve kritik işlevi nedeniyle, değerlendirmesinin de karmaşık olması şaşırtıcı olmamalıdır. Bu değerlendirme zaman alıcı ve maliyetlidir ve invaziv bir prosedür gerektirir. Bu nedenle, hasta ile klinisyen arasında paylaşılan bir karar değerlendirmenin maliyet etkin olduğu durumlarda sürmelidir. Bu karar, mevcut testlerin tartışılmasını ve hangisinin hamileliğe ulaşması için ihtiyaç duydukları kritik bilgileri sağladığını gerektirir. Zamanlama açıkça önemli olsa da, her şey değildir (58). İmplantasyon penceresi normalde işlevsel bir dokuya bağlıdır. Kapsamlı testler, yaşlanma, patolojik durumları taramanın bir değerlendirmesini içermeli ve sonuçlar belirli bir stimülasyon protokolünün yeterliliği konusunda eyleme geçirilebilir bilgiler vermelidir. Bunu yaparken, klinisyen, yüksek kalitede embriyolar ile çoklu transferlerde başarısız olanlara en iyi seçenekleri sunabilir. Teşekkür: Yazarlar, John W. Emerson ve istatistiksel analizlerine yardımcı olduğu için İstatistik Klinikleri sınıfına (Yale Üniversitesi İstatistik ve Veri Bilimi Bölümü) teşekkür eder.
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
ŞEKİL 1: Endometrium embriyo progesteron test zamanlaması. Günleme sütununa göre siklus günü 28 günlük ideal bir menstrual siklusu temsil eder. Endometrial tarihleme için kilit kilometre taşları kırmızı renkte gösterilmiştir (LH dalgalanması, yumurtlama günü ve progesteronun ilk tam günü). Açık turuncu gölgeli sütunlar, üç ana endometriyal değerlendirme testini temsil eder, mavi gölgeli hücreler, test cihazları tarafından sağlanan literatüre dayanarak önerilen endometrial örnekleme günleridir (EFT için: https://medicine.yale.edu/obgyn/kliman/ kısırlık / eft / providers.aspx # sayfa3; ERA için: h t t p s : / / w w w . i g e n o m i x . c o m / h u b f s / 4 9 3 0 3 7 / . c o m / e r a _ s p e cialist_protocol.pdf?hsLang¼es-es; ReceptivaDx için: https: //www.receptivadx. com / biyopsi bilgisi). Açık yeşil gölgeli sütun 3 ve 5. gün embriyo transferleri ile tarih sütununa göresiklus günü eşleşir. EFT ¼ endometrial fonksiyon testi; ERA ¼ endometrial reseptivite analizi; LH ¼ luteinize edici hormon; P ¼ progesteron. ŞEKİL 2: Endometriumun meyveli kek modeli. Endometriyum iki farklı hücre tipinden oluşur: bir mezenkimal stroma (kahverengi kek) ve yüzey türevi epitel bezleri (meyve parçaları). Eksojen hormonlar, stromaya geçirgen afferent damarlar yoluyla gelir (meyveli kek içindeki vişneler). Hormonlar stromal hücreleri düzenler, bu daha sonra glandüler proliferasyonu ve farklılaşmayı kontrol eden parakrinleri, büyüme faktörlerini ve sitokinleri üretir. Afferent damarlar ayrıca endometrial stroma içine döngü bağımlı bir şekilde dahil edilen eksojen immün ve immün olmayan hücrelerin giriş noktasıdır. ŞEKİL 3: Endometriyumun histolojik değişiklikleri, idealize edilmiş 28 günlük adet döngüsü (19, 20). Endometrium menstrüel siklus boyunca değişir. Endometrial bezler doğrudan CD 8'de görünür, ardından CD 9'dan başlayarak kıvrılmaya başlar. Skklusun 12. gününde, bezler belirgin bir şekilde bükülür (d12), salgı veya mitotik figür kanıtı yoktur. CD 14'te (d14) - yumurtlama günü - ilk mitotik figürler izlenir (ok), sekretuar vakuoller hala yoktur. CD 15'te, bezlerin %50'sinden daha azını içeren (ok başları) ilk subnükleer boşluklar görülebilir. Mitotik figürler çoğalıyor (oklar). Bezlerin %50'sinden fazlası CD 16 (d16) 'da subnükleer boşluklar sergiler ki çok sayıda glandüler çekirdek yalancı çok katlı görülür . Mitotik figürler artık sık görülüyor (kız hücrelerine dikkat edin, ok). CD 17 (d17) 'de, subnükleer vakuoller çekirdek
sırasına girerek düzgün şekilde hizalanır. CD 18 (d18) 'de sekretuar vakuoller lümen pozisyonunu almak için hareket eder (ok başları). Mitotik figürler şimdi sadece nadir görülür. CD 19 ve 22 arasında bezler önce vakuollerini kaybeder, ardından stroma aşamalı olarak ödemlenir. CD 23'te (d23) belirgin bir marker belirir, öne çıkan spiral arteriyollerin (A) varlığı. CD 24 (d24)'te, desidualize stromal hücrelerin (oklar) manşetleri, spiral arteriollerin (A) etrafına sarılmış gibi görünürler. CD25 (d25), spiral arterleri (A) çevreleyen eşit miktarda ödem (E) ve desidualize (D) stroma ile karakterize edilir. Stromanın desidüalizasyonu, hemen hemen tüm stromanın sürekli bir desidualize hücre tabakası (D) olduğu ve sadece birkaç ödem alanı kaldığı (ok başları) CD 26 (d26) 'ya kadar devam eder. CD 27 (d27) 'de stroma araya serpiştirilmiş spiral arterler (A) ve venler (V) ile tamamen desidüalizedir (D): Desidualize stromal hücrelere ek olarak, stromal hücrelerin içine ve çevresine sızan lenfositler (ok başları) ve büyük granül lenfositler (ok) görülebilir. CD 28 (d28) 'de stroma, belirgin kanama alanları (H) ve serpiştirilmiş bezleri ve bez parçaları (G) ile birlikte (B) dağılır (CD:siklus günü). ŞEKİL 4: Endometrial biyopsilerde görülen temsili patolojik durumlar. (A) 24. günde yapılan bir biyopsi, apoptotik şekillerin (ok) kanıtı ile inaktif endometrial bezleri ve ekstravaze olmuş eritrositler ve nötrofillerle stroma (B) 'nin parçalandığını ortaya koymaktadır. (B) 15. günde yapılan bir biyopsi, atipi olmayan kompleks hiperplazi ile uyumlu, neredeyse hiç araya giren endometrial stroma içermeyen endometrial bezleri ortaya çıkarmaktadır. (C) Polip stromal çekirdeğine sızan lenfosit içeren bir endometrial polip (P) (D) Endometriozis vakalarında sık görülen bir bulgu olan makrofajlarla (M) doldurulmuş olan 24 günlük endometriumun bez lümeni. (E) Akut endometrit tanısı konulan bir 24. gün endometrial biyopsi sonrası nötrofiller