DUYURULAR

Prematür Overyan Yetmezliği

berkerbulentPrematür overyan yetmezlik (POF) 40 yaşından önce over fonksiyonlarının bozulmasına ikincil gelişen amenore ve yükselmiş gonadotropin düzeyi ve neticesinde gelişen kan östrojen düzeylerinde düşme ve bu durumun yol açtığı fizyolojik ve psikolojik problemler ile karakterize bir tablodur. Primer overyan yetmezlik 4o yaşından genç kadınlarda, 4 aylık amenore süreci ile birer ay arayla bakılan folikül stimüle edici hormon (FSH) serum değerinin 40 IU/L’den yüksek saptanması ve seks steroidlerinde azalma ile oluşan tablodur. Kadınlarda menopoz  40 ile 60 yaş aralığında ortaya çıkıp ortalama 51 yaşında görülmektedir.  Prematür overyan yetmezliğin görülme sıklığı populasyonlar arası değişmekle birlikte 40 yaşından genç kadınlarda yaklaşık %1, 30 yaşından genç kadınlarda yaklaşık %0.1,  20 yaşından genç kadınların %0.01 kadarını etkilemektedir.

Prematür overyan yetmezlik nedenleri
Normal over gelişiminde bir çok faktör rol oynamaktadır. Bu faktörlerin hassas bir denge halinde    koordine olması ile normal over gelişimi sağlanmaktadır. Bu faktörlerden herhangi birinde oluşabilecek bir problem bu süreci sekteye uğratacaktır. Ancak prematür over yetmezliğine neden olan mekanizma tam anlamıyla açıklanamamaktadır. Bu bağlamda pof sınıflandırmasında bu duruma neden olan durumları tanımlamak daha doğru olmaktadır. Prematür overyan yetmezlik iki şekilde görülebilir.
•    Hızlanmış folikül kaybı
•    Overyan folikül disfonksiyonu

Hızlanmış folikül kaybı
Gestasyonun 20. Haftasında overlerde yaklaşık olarak 6-7 milyon oosit bulunmaktadır. Eş zamanlı olarak oogonyada apopitozise ikincil olarak folliküllerde atrezi gelişir. Apopitoz mekanizmasınında olan değişim erken overyan yetmezliğe neden olabilir. Preovulatuar folliküllerin sağ kalmasında gonadotropinlerin, östrojenlerin, büyüme faktörlerinin, sitokinlerin, nitrik oksit ve aktin iskeletlerinin  koordineli olarak çalışması rol oynamaktadır. Bunun yanında Fas-ligandı, androjenler, tümör nekroze edici faktör-a((TNF-a) apopitozisi destekleyici olarak görev alırlar. Aktive T hücrelerinde artış olması apopitozis lehine sonuçlanabilmektedir.  Follikül sayısında olan azalma puberte öncesinde görülür ise bu duruma gonadal disgenezi denir ve primer amenorenin yaklaşık %30-40 sıklık ile en sık nedenidir.

Overyan follikül disfonksiyonu
Prematür overyan yetmezlikten etkilenen kadınların yaklaşık %10-30’luk kısmının otoimmün hastalıkları vardır. İmmün sistemde gerçekleşen değişim normal over fonksiyonunu bozarak veya folliküllerde tükenmeye neden olarak prematür overyan yetmezlik tablosuna yol açabilirler. Follikül tükenmesine ve disfonksiyonuna neden olan durumlar şu şekilde özetlenebilir.
- İdiyopatik nedenler
- Kromozomal ve genetik nedenler
- Otoimmün nedenler
- Overe karşı toksik etkiler
- Hastalığın klinik prezentasyonu

Prematür overyan yetmezlik tanısı alan olguların çoğu normal pubertal gelişim süreci geçirmiş olup belli bir süre düzenli adet sikluslarına sahip olmuşlardır. Menstural düzenin bozulması en sık karşılaşılan bulgudur fakat birebir prematür overyan yetmezliği düşündürecek karakteristik bir menstural öykü bulunmamaktadır.  Olgularda akut gelişen amenore, uzun zamandır devam eden oligomenore süreci ya da disfonksiyonel uterin kanama görülebilir. Bazı olgular kok kullanımını takiben mens olamama ya da doğum sonrası mens olamama şikâyetleri ile karşımıza çıkabilirler. Rölatif olarak gelişen östrojen eksikliğine ikincil olarak olgularda vazomotor semptomlar ilk başvuru şikayeti olabilirler. Süreç ilerleyip amenore ve östrojen eksikliği belirgin bir hale geldiği zaman, atrofik vajinit ve disparoni şikâyetleri belirgin hale gelir.

Tanı
Hastalığın erken fark edilmesi ve erken tanı koyulması, osteoporoz gelişimini engellemede ve ileride gelişebilecek koroner arter hastalığından korunmada önemlidir. Prematür over yetmezliği tanısı alan olguların yaklaşık %60 atmışında tanı anında femur başı kemik mineral yoğunluğu aynı yaş grubundaki referans değerlere göre 1 standart deviyasyon daha aşağıdadı.  Yapılan bir çalışmada, kadınların %25’i prematür overyan yetmezlik tanısını 5 yıl gecikme ile almakta olup, ayrıca tanı alan olguların yarısından fazlası tanı öncesi farklı kliniklere en az 3 kere başvuruda bulunmuşlardır.  Genç olgularda ortaya çıkan ve 3-4 ay devam eden adet düzensizlikleri ilk vizite araştırma yapılmasını hak eder.  
Prematür over yetmezlikli olgularda etiyolojik neden çoğunlukla bilinmemekle birlikte  anamnez noktasında östrojen eksikliğine ikincil oluşabilecek durumlar, geçirilmiş over cerrahisi, kemoterapi, radyoterapi, otoimmün hastalıklar, adrenal yetmezlik ile ilintili olabilecek semptomlar, ailede prematür overyan yetmezlik, genetik mutasyon varlığı  irdelenmelidir.

Olguların çoğu normal pubertal gelişim göstermesi ve bir dönem düzenli adet görmelerinden ötürü fizik muayenelerinde anormal bulguların saptanması beklenmemektedir. Ancak, olguları değerlendirirken Turner sendromu stigmalarına, kısa boy, düşük saç çizgisi, kavisli damak, kalkan göğüs, ayrık duran meme başı, 4. ve 5. metakarplarda kısalık, pitoz, guatr, artmış cilt pigmentasyonu( Addison hastalığı), atrofik vajinit, vajinal sıcaklıkta, servikal mukusta azalma, overde lenfositik ooforite ikincil ya da steroid enzim eksikliğine ikincil genişleme izlenebilir.

Prematür overyan yetmezlik şüphelenilen olgularda ilk aşamada gebeliğin ekartasyonu yapılmalıdır. Gebelik ekarte edildikten sonra serum FSH, LH, E2, TSH ve prolaktin değerleri görülmelidir.  Serum FSH değerleri menopozal durum ile uyumlu bulunduğunda bu testi 4 ile 6 hafta arasında tekrarlamakta fayda vardır.  FSH değerinin LH değerinden yüksek bulunması preovulatuar LH salgısını ekarte ettirir. Bu durumda endojen östrojen miktarını belirlemek için uygulanacak olan progesteron challange test günlük 10mg MPA ile 5 gün uygulanır. Prematür over yetmezlikli hastalarda vajinal kanamanın görülmemesini beklenir. Ancak prematür over yetmezliğinin doğasında aralıklı olarak gerçekleşen normal over fonksiyonu olduğu için olguların yaklaşık yarısında bu teste kanama cevabı verildiği belirlenmiştir. Bu durum tanı koyma sürecini geçiktirmektedir.  Ayrıca prematür over yetmezliğinden süphe edildiği durumlarda over reservini değerlendirmek adına inhibin b ve anti-Mülleryan hormon tetkiklerinin yapılması faydalı olabilir. Düşük inhibin b düzeyi FSH değerleri yükselmeden ortaya çıkabilmektedir.  Ancak günümüzde over rezervini değerlendirmede en güvenilir yöntem olarak AMH karşımıza çıkmaktadır. Diğer tetkiklere kıyasla AMH’nın siklus zamanından daha az oranda etkilenmesi mevcut testlere göre daha güvenilir olmasını sağlamaktadır.

Prematür overyan yetmezlikte yönetim
Prematür over yetmezliği tanısı koyulduktan sonra bütün hastalara karyotipleme yapılmalıdır. Normal pubertal gelişim gösteren hastaların çoğunun karyotiplemesi normal olmakla birlikte bu durum anormal karyotip bulunma ihtimalini dışlamaz. X kromozomunda anormallik olan olgular doğum yapmış dahi olabilmektedir. Ayrıca saptanan kromozom anormallikleri klinisyenin yaklaşımını etkilemektedir, örneğin; Turner sendromu tanısı alan olguların özellikle kardiyak açıdan iyi incelenmesi gerekmektedir. Karyotiplemede Y kromozomunun varlığının tespit edilmesi ooferektomi gerekliliğini ortaya çıkarmaktadır. FMR1 geninin premutasyonu sahip hastalar sonraki nesillere bu genin ful mutant halini aktarabilirler. Prematür over yetmezlikli hastaların %6’sında bu genin premutasyonu saptanmaktadır. Bu mutasyona sahip hastalar mental retarde çocuk doğurma açısından risklidir bu nedenle ACOG prematür over yetmezlik tanısı alan her hastada FMR1 geninin premutasyon taramasının yapılmasını önermektedir.  
Prematür overyan yetmezlik otoimmün kaynaklı endokrin problemlerin; örneğin,  hipotiroidi, Addison hastalığı, diyabetes mellitus gibi, ilk belirtisi olabilir. Adrenal yetmezlik durumu hayatı tehdit edici olduğu için oto-antikor taraması yapmak mantıklıdır.  Bu bağlamda serum anti-adrenal anti 21-hidroksilaz antikorları taranmalıdır. Hipotiroidi ile olan ilişkisi akılda tutulmalıdır, takip sürecinde tiroid fonksiyonları muhakkak irdelenmelidir. Anti-overyan antikorların hasta grubu kadar kontrol grubunda da saptanması bu tetkikin yapılmasını gereksiz kılmaktadır.

Prematür over yetmezliği ile oto-immün poliglandular sendrom (APS) birlikteliğinin belirgin olması bu durum için tarama yapılmasını gerektirmektedir. APS tip 1 hipoparatiroidi, pernisiyöz anemi ve mukokutanöz kandidiyazis ile ilişkilidir. APS tip 1(poliendokrin-kandidiazis-ektodermal distrofi) tanısı alan hastaların %60’ında prematür overyan yetmezlik durumu mevcuttur. APS tip 2 ise Addison hastalığı, insulin bağımlı diyabetes mellitus, hipotiroidism ve prematür over yetmezliği ile ilişkilidir.
Prematür over yetmezlikli olgulara multidisipiner şekilde yaklaşım gösterilmelidir. Yapılan bir anket çalışmasında hastalık tanısı alan olgularda ciddi bir umutsuzluk, gelecek kaygısı ve erken yaşlanmışlık duygusunun oluştuğunu ve bu durumun üstesinden birçoğunun gelemediğini ortaya çıkmıştır.  Tedavi yönetim sürecine olguların tam uyum sağlaması, durumları hakkında klinisyenleri objektif olarak yönlendirebilmeleri için fertilite isteği olsun olmasın bütün olguları psikolojik açıdan bu durumun yönetimine iyi hazırlmak gerekmektedir.  Bu bağlamda hastalara beslenme hususundan cinsel aktiviteye kadar birçok hususta danışmanlık hizmeti sağlanmalıdır.

Prematür over yetmezliği olan olgularda kesin bir kontrendikasyon yok ise muhakkak östrojen tedavisi alması ve bu tedaviyi 50 yaşına kadar sürdürmesi gerekmektedir. Tedavi şeklini belirlerken olgunun sekonder seks karakterinin gelişip gelişmediğinin önemi vardır.  Sekonder seks karakteri gelişmeyen olgularda pubertal maturasyonu taklit edecek şekilde düşük doz östrojen progestin vermeden uygulanmalıdır.  İkincil seks karakteri gelişmiş olgularda normal fizyolojiyi taklit edecek şekilde replasman yapılması önerilmektedir. Bu bağlamda over kaynaklı olan östrajenin 17 beta formu tercih edilmelidir. Bunu karşılayan östrajen dozu transdermal olarak günlük 100mcg oral olarak günlük 2 mg’dır. Ayrıca bu tedaviye 10mg MPA siklusun son 10 günü eklenmelidir. Ancak, yapılan anket çalışmaları Women’s Health İnitiative ve Million Women çalışmalarının prematür over yetmezlikli olguların kafalarının karışmasına ve meme kanseri korkusundan ötürü hormon replasman tedavisine şüpheyle bakmalarına hatta olguların %56’sınınbu nedenden ötürü tedaviye uyum göstermediğini belirlemektedir. Hormon replasman tedavisini uygulamadan önce benzer yaş grubundaki kadınlarda olması gereken dozun hastalara verildiğini belirtmekte ve bu tedavinin gerek kardiyovasküler sistem üzerine gerekse de kemik metabolizmasına olan faydasının meme kanseri yapma potansiyeline göre çok daha ağır bastığını belirtmekte fayda vardır. Tedavi için kombine oral kontraseptif ajanlarda kullanılabilir. Bu tedavi hastalar için daha kolay kabul edilebilmektedir ancak plasebo dönemdinde vasomotor semptomların görülmesi istenilen östrojen düzeyine ulaşılamaması ayrıca kontrasepsiyon açısından bu hasta grubunda güvenli olmaması dezavantajlarını oluşturmaktadır.  Hastanın tercihine göre hormon replasman tedavisi siklik yada devamlı olarak planlanabilir. Siklik verilen tedavinin avantajı şayet adet gecikmesi gerçekleşir ise gebelik durumunun farkına varılmasına olanak sağlar.

Prematür over yetmezliği olan olgularda östrojen eksikliğine ikincil olarak trabeküler kemiklerde osteoporoz ve osteopeni durumu ortaya çıkmaktadır. Bu yüzden hormon replasman tedavisine alternatif olarak günlü 1000-1500mg kalsiyum yanında D vitamini, düzenli egzersiz önerilmelidir.
Prematür overyan yetmezliği olan olgularda yapılan çalışmalar olguların normale oranla daha az androjen miktarına sahip olduklarını göstermiştir. Ancak bu olgularda androjen replasmanının faydalarını gösteren bir çalışma tasarlanmamıştır. Androjen tedavisinin potansiyel yan etkileri; akne, hirsitismus, dislipidemi bu tedavinin dezavantajlı yanıdır. Ancak adrenal yetmezliğin eşlik ettiği durumlarda dihidroepiandrosteron tedavisi faydalı görülmektedir.

Prematür overyan yetmezliği olan olguların çok az bir kısmı fertilite açısından hiçbir tedavi almadan gebe kalabilmektedir.  Bu yüzden bu olgular için diğer alternatifler in vitro fertilizasyon, oosit bağışı ve evlat edinmedir. Yapılan ultrason araştırmaları olguların follikül gelişiminde bir problem olmadığı ancak gelişen folliküllerin ovüle olamadığı, lüteinize olduğunu, göstermektedir.  Bu olgulara uygulancak ovulasyon indüksiyonunda temel amaç etinil estradiol ile FSH supresyonu sonrasında düşük doz gonadotropin uygulamasıdır. Ancak bu durumu destekleyen yüksek powerlı çalışmalara ihtiyaç vardır. Ovulasyon indüksiyon tedavisini uygulamadan önce otoimmünite muhakkak ekarte edilmelidir, diğer türlü ovulasyon indüksiyonu olgulara faydadan çok zarar getirmektedir.  Ayrıca alternatif olarak günlük 50 mg DHEA 2 ile 6 ay boyunca geblik planlanan olgularda kullanılabilir.  Otoimmünite kaynaklı prematür over yetmezliği gelişen olgularda glukokortikoid tedavisi mantıklı olabilir ancak bu tedaviyi destekleyen kesin kanıtlar bulunmamaktadır.

Glukokortikoid tedavisinin uygulanabilirliğini araştıran çalışmalar planlanmaktadır. Fertilite açısından diğer bir alternatif olan oosit bağısı üzerine yapılmış toplamda 61 olguya toplamda uygulanan 90 siklus neticesinde kümülatif olarak 3 siklus sonrasında oluşan gebelik oranları yaklaşık %90 olduğu rapor edilmiş. Başarı oranının primer olarak donörün yaşı ile ilintili olduğu, ancak ortaya çıkan gebeliklerin hipertansif hastalıklar ve ilk trimesterde görülen kanamalar ile komplike olduğunu bildirmektedir.
Prematür over yetmezlik gelişiminin daha önceden bilinebileceği olgularda örneğin kanser tedavisi alacak hastalarda over dokusunun önceden alınıp saklanması gündeme gelmiş fakat bu teknik ile günümüze kadar sadece 6 canlı doğum bildirilmiştir. Bu duruma neden olarak dondurulmuş ve çözülmüş over dokusunun primordial follikül kaybı olduğu vurgulanmıştır.  Bu tekniğin ayrı bir dezavantajı lösemi gibi kanser türlerinde over dokusunda metastaz olacağıdır. Bu tekniğe alternatif olarak overyan stimülasyona ikincil olarak oositlerin veya embriyoların dondurulması işlemi mevcuttur. Dondurma tekniği açısından vitrifikasyon yapılması yavaş dondurmaya göre daha avantajlı görülmektedir, bu yöntem ile başarı şansı over dokusunun saklanması hususunda da artmıştır. Kemoterapi ya da radyoterapinin bekleme yapılmadan verilmesi gereken durumlarda alternatif olarak folliküllerin ya da oositlerin invitro ortamda matüre edilmesi uygulanabilir. Ovulasyon indüksiyonu gerektirmeyen bu yöntem ile ilgili çok az gelişim mevcuttur. Bu yöntem ile ilgili en büyük problem in-vitro kültürde DNA korunma mekanizmalarının devre dışı kalmasıdır. Heterolog over doku transplantasyonu ayrı bir tedavi alternatifi olup bu hususta daha fazla çalışma yapılmasına ihtiyaç vardır.

Prof.Dr. Bülent BERKER
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD.


Kaynaklar
1.    Nolting M, Perez L, Belen M, Martinez Amuchastegui J, Straminsky V, OnettoClaudia C, Palacios J. Importance of detecting the transition to the prematureovarian failure. Gynecol Endocrinol 2008;24:257–8.
2.    Sinha P, Kuruba N. Premature ovarian failure. J ObstetGynaecol 2007;27:16
3.    Chand AL, Harrison CA, Shelling AN. Inhibin and premature ovarian failure. Hum Reprod Update 2010;16:39–50.
4.    Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009; 360:606.
5.    Check JH. Mild ovarian stimulation. J Assist Reprod Genet 2007; 24: 621–27.
6.    Kalantaridou SN, Braddock DT, Patronas NJ, Nelson LM. Treatment of autoimmune premature ovarian failure. Hum Reprod 1999; 14:1777.
7.    Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004; 364: 1405–10
8.    Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T, et al. Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. N Engl J Med 2005;353: 318–21.
9.    Andersen C, Rosendahl M, Byskov A, et al. Two successful pregnancies following autotransplantation of frozen/thawed ovarian tissue. Hum Reprod 2008; 23: 2266–72.
10.    Demirtas E, Elizur S, Holzer H, et al. Immature oocyte retrieval inthe luteal phase to preserve fertility in cancer patients. Reprod Biomed Online 2008; 17: 520–23.