Bu Sayımızda: Başkandan Editörden Geçmiş Etkinlikler Derlemeler Makale Çevirileri
Bu Sayımıza Katkıda Bulunanlar: Dr. Ülkü Özmen Dr. Görker Sel Dr. Yunus Aydın Dr. Ceren Aydın Dr. Adile Yeşim Aydemir Bülent
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
TSRM INTERNATIONAL 4-5 MAYIS 2018 BAKÜ
HAZİRAN 2018
Değerli üyelerimiz ve dostlarımız. TSRM    etkinlikleri    son    hızıyla    sürüyor.        İkincisini    düzenlediğimiz    İ zmir Sempozyumu     öncekine     gösterilen     ilgi     ve     teveccühün     bir     rastlantı olmadığını   kanıtladı.   İki   günde   300‘e   yakın   katılımcıy a   evsahipliği   yapan sempozyum   teması   olan   “T üp   Bebeğin   40.   Yılında   Geçmişten   Geleceğe İnfertilite “   ile   çok   beğenildi.      Alanında   ülkemizin   en   yetkin   uzmanlarının görev    aldığı    sempozyum    özellikle    paneli    ve    tartışmalı    oturumlarıyla    tadı damağımızda   kalan   bir   etkinlik   oldu.   TSRM   İzmir’i   İzmir’de   TSRM‘   yi   çok sevdi. Ana   kongrenin   ısınma   turlarında   yakaladığımız   bu   seviye   Antalya’da   8-11 Kasım   2018   tarihinde   yapılacak   olan   TSRM   2018   Kongresi nin   çıtasının   ne denli yüksek olacağının da bir göstergesi kabul edilebilir. Uluslararası    Azerbeycan    Sempozyumu nun    akisleri    hala    devam    ediyor. Ana   kongremize   şimdiden   150   ‘yi   aşkın   kayıt   yapıldı.   Bu   ilgi   bizim   TSRM International Club  çalışmalarına hız vermemizi sağladı. TSRM     2018      kongresinde     Bilim     Ödüllerimiz     rekora     koşuyor.     Yönetim Kurulumuzun   kararıyla   52   bin   TL   ödül    çalışmacılara   verilecek.   Bir   an   önce çalışmalarınızı gönderin derim. Blastın   bu   sayısı   değerli   editörümüzün   seçtiği   çok   güzel   makalelerle   yine dopdolu. Keyifli okumalar diliyorum. Bizi izlemeye devam edin. Bu   vesile   ile   geçmiş   bayramınızı   kutlar   sağlık   mutluluk   ve   başarı   dileklerimi sunarım. Saygılarımla, Prof. Dr. Ahmet Zeki Işık TSRM Başkanı
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Sevgili meslektaşlarım, Yeni bir BLAST bülteni ile karşınızda olmanın heyecanını yaşıyoruz. Bu sayımızda beğenilerinize sunduğumuz 6 makalemiz bulunmakta. Geçtiğimiz iki ay boyunca gerçekleştirdiğimiz faaliyetlerden sizlere kısaca bahsetmek istiyorum: Azarbeycan Bakü'de 4-5 Mayıs tarihlerinde TSRM olarak Üreme Sağlığı ve İnfertilite Sempozyumu düzenledik. Azeri meslektaşlarımızın çok yoğun ilgisiyle karşılaştığımız bu organizasyonda TSRM olarak bir ilki gerçekleştirmiş olmanın gururunu yaşadık. Bültenimizin içinde bu sempozyum ile ilgili görselleri görebilirsiniz. Haziran ayının başında ise İzmir ve çevre illerden meslektaşlarımızın yoğun katılımı ve ilgisiyle "40. yılında Geçmişten Geleceğe Tüp Bebek" isimli bir sempozyum düzenledik. Sempozyumda tüp bebeğin başlangıcından günümüze geçirdiği evrimleşmeyi meslektaşlarımızla tartışma fırsatı bulduk ve ülkemizin önde gelen tüp bebek uzmanları ile tüp bebeğin geleceğini konuştuk. Sempozyum ile ilgili görselleri bültenimizin içinde bulabilirsiniz. TSRM'nin eğitim aktivitelerinin önemli bir parçası olan ve artık gelenekselleşen Çarşamba Webinarlarımız da 2 haftada bir olmak üzere tüm hızıyla devam ediyor. Önümüzdeki aylarda da bu aktivitemiz devam edecek. 8-11 Kasım'da Antalya'da gerçekleşecek olan kongremiz için ise son hazırlıkları da tamamlamak üzereyiz. Büyük bir bilimsel şölen olacağına inandığımız kongremize tüm meslektaşlarımızı bekliyoruz. Bu yıl 34.'sü Barselona'da 1-4 Temmuz tarihleri arasında gerçekleşecek olan ESHRE kongresi sonrası bizde sizlere yeni gelişmeleri ve izlenimlerimizi önümüzdeki sayımızda aktaracağız. TSRM Yönetim Kurulu adına geçmiş bayramınızı kutlar, esenlikler dileriz. Prof. Dr. Erbil Doğan TSRM Genel Sekreteri
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Geçen Webinarları İzleyebilirsiniz: 4 Nisan: Benign Kist Cerrahisinin Over Rezervine Etkisi 18 Nisan: Elektif Oosit Freezing (sosyal endikasyonlu yumurta dondurma) 9 Mayıs: Pelvik Taban Bozukluklarına İnfertilite Açısından Bakış 23 Mayıs: Kontrollü Overyan Stimülasyon'da Prematür Progesteron Yükselmesi: Hedefler ve Kurtarma Stratejileri
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
2-3 Haziran TSRM İzmir Sempozyumu
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
4-5 Mayıs TSRM International  Bakü Sempozyumu
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Polikistik Over Sendromunda Klinik, Obezite ve Metabolik Sendrom
Bülent Ecevit Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Zonguldak
Hazırlayanlar:  Prof Dr Ülkü Özmen ve Uzm. Dr. Görker Sel
Polikistik     over     sendromu (PKOS),                   kadınlarda düzensiz                 menstrual siklusların,                            ve hiperandrojenizmin   önemli bir    nedenidir.    Bu    hastalık tablosu   ilk   kez   1935   yılında Stein    ve    Leventhal    tarafından    tanımlanmıştır 1 .    PKOS anovulatuar    infertilitenin    en    sık    sebebidir.    Menstruel düzensizlikler,      infertilite,      metabolik,      kardiovasküler hastalıklar    ve    üreme    problemlerine    neden    olur.    Tanı, prevelans,    etyoloji,    patofizyoloji,    tedavi,    uzun    dönem riskleri   ile   çok   farklı   bir   klinik   durumdur.   Bu   kadınların kliniği   ve   biokimyasal   bulguları   ırk,   etnik   köken   ile   de farklılık    göstermektedir.    PKOS    tanısı    heterojen    doğası      nedeniyle     hala     tartışmalı     bir     konu     olmaya     devam etmektedir.    PKOS    un    temel    komponenetleri    insülin resistansı    ve    gonadotropik    disfonksiyondur    ve    bunlar BMI   ile   ilişkilidirler 2 .   PKOS   dünyadaki   15   kadından   1'ini etkilemektedir 3 .    Endokrin    Derneği'nin    (The    Endocrine Society)   klinik   uygulama   kılavuzları   PKOS'u   (Rotterdam kriterlerini     kullanarak);     hiperandrojenizm,     ovulatuar disfoksiyon    veya    polikistik    overlerden    iki    veya    daha fazlasını     içermesiyle     tanımlar.     Rotherdam     Kriterleri tanıda en çok kullanılan kriterlerdir PKOS’un klinik özelliklerini taklit edebilecek bozukluklar, hiperprolaktinemi, tiroid disfonksiyonu (hipotiroidizm ve hipertiroidi) ve klasik olmayan konjenital adrenal hiperplaziyi içerir 4 . İnsülin direnci ve hiperinsülinemi, kriter olarak dâhil olmamasına rağmen, tipik klinik bulgulardandır ve PKOS'un hormonal bozukluklarıyla ilişkili önemli etiyolojik faktörlerdendir. 1990 Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) kriterleri; görüntüleme yapılmaksızın klinik tanıya izin verir; düzensiz siklusların varlığını ana kriter olarak içerirken diğer kriterlerde bu madde bulunmamaktadır 5-6 . 2006'da,  Androjen Excess (AE) ve PKOS Derneği AE-PCOS Kriterlerini önerdi (5). Rotterdam kriterlerinin aksine, AE-PCOS hiperandrojenizm olmadan, ovulatuar disfonksiyon ve polikistik overleri olan kadınları PKOS olarak tanımlamak
için yetersiz veri olduğunu bildirdi. 2011 yılında Amsterdam ESHRE / ASMR sponsorluğunda 3. PKOS Konsensus Çalıştayı Grubu, hiperandrojenizm ve kronik anovulasyon ile karakterize, over disfonksiyonu ve polikistik morfolojiye sahip farklı fenotipleri tanımladı 7 . Dört farklı fenotip tanımlanmıştır. Bu konsensus; anovulasyon, obezite, ailesel diyabet öyküsü olan hiperandrojenizm ile karakterize fenotip varlığında OGTT (75g, 0 ve 2 saat değerleri) ile insülin ve glikoz toleransını taramayı da önerdi 7 . İnsülin direnci ve hiperinsülinizm PKOS'lu    kadınların    çoğunda,    insülin    direnci    (İD)    ana    bir etiyolojik   karakter   olarak   görülmektedir 8 .   PKOS'lu   kadınlar, genel      nüfusa      oranla      daha      fazla      insülin      direncine sahiplerdir 9 .     Diabetes     mellitus,     obezite,     kardiyovasküler hastalık   ve   endometriyal   hiperplazi   /   kanser   geliştirme   riski daha   yüksektir 7 .   İnsülin   direnci;   iskelet   kası,   fibroblastlar   ve insülin   reseptörlerinde   ve   reseptör   sonrası   (post   reseptör) sinyallerde    anormalliklere    sahip    adipoz    doku    gibi    birçok hedef   dokuda   gösterilmiştir 8-10 .   İnsülin   direnci   normal,   kilolu ve   obez   olan   kadınlarda   görülmekle   birlikte      obezitede   cok daha   fazladır.      Obez   ve   obez   olmayan   PKOS’lu   kadınların %50'sinin    insülin    direncine    sahip    olduğu    düşünülürken, genel     popülasyonda     bu     prevalansın     %10-%25     arasında olduğu    düşünülmektedir 11 .    İnsülin    Resistansı    PKOS    olan zayıf      kadınlarda   normal   kadınlardan   2      kat   fazladır.   PKOS'ta glukoz    intoleransı,    tip    2    diyabet    ve    metabolik    sendrom üzerine      yapılan      sistematik      bir      derlemede;      PKOS'lu kadınlarda      glukoz      intoleransında      ve      tip      2      diyabet prevelansında   artış   olduğu   bildirilmiştir 12. .   Hiperinsülinemi     ve    İnsülin    Resistansı            hem    PKOS    da    hem    de    metabolik sendromdaki    asıl    patolojik    faktördür 13 .    PKOS'da    görülen insülin     direncinin     mekanizması     diğerlerinden     farklıdır. PKOS’lu   obez   kadınlarda   hepatik   insülin   direnci   vardır.   PKOS ve   obezitenın   İD   üzeründe   sinerjistik   bir   negatif   etkisi   vardır. Hiperinsülinemi    PKOS'daki    üreme    disfonksiyonu    üzerinde de etkilidir 7 . İnsulin    ve    adiponektinler,    obezite    ve    infertilite    ile    en    çok çalışılan    ve    en    çok    ilgisi    olduğu    düşünülen    hormonlardır. Bağırsaktan,   yağ   dokusundan   ve   pankreastan      salgılanan   Y peptid,   adipokinler,   insulin   ve   diğer   hormonlar   hipotalamo-
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
Polikistik Over Sendromunda Klinik, Obezite ve Metabolik Sendrom
pituiter-gonad     aksını     dolayısıyla     üremeyi     etkilerler. PCOS'lu     kadınlarda     adiponektin     seviyesi     düşüktür. Leptin    seviyesinde    fark    yoktur.    İnsülin    fertiliteye    hem over    dokusu    üzerinden    hem    de    merkezi    sinir    sistemi (MSS)    üzerinden    etki    etmektedir.    İnsülin    overe    kendi reseptörleri    üzerinden    etki    eder.    İnsülinin    doza    bağlı olarak    hücre    büyümesi,    steroid    yapımı    ve        steroid yapımını    artıran    STAR    (steroidogenic    acute    regulatory protein),      CYP11A1      (cytochrome      P450      family      11 subfamily   A   member   1),   ve   CYP17A1   (cytochrome   P450 family     17     subfamily     A     member     1)     gibi     genlerin ekspresyonu    gibi    etkileri    vardır.    İnsülin    reseptörleri MSS'de    birçok    yerde    bulunur:        arkuate,    ventromedial hipotalamik nükleus ve preoptik bölge 14 . Hiperandrojenizm PKOS'lu          kadınların          %          20-30'unda          adrenal hiperandrojenizm   bulgusu   vardır,   bunlar   esasen   adrenal bezin                  androjen                  göstergesi                  olan Dehydroepiandrosterone       sülfat       (DHEAS)'in       artmış seviyelerine        bağlıdır 15 .        Hiperandrojenizm        (akne, hirşutizm    ve    alopesi    gibi)    PKOS'lu    kadınlarda    insülin direncine        bağlıdır.        Ayrıca        ailelerinde        yapılan araştırmalarda      artmış      androjen      düzeyleri      ile      aile üyelerinde     metabolik     sendrom     prevalansının     arttığı saptanmıştır 16 . Artmış      androjen      sentezi;      obezite,      insülin      direnci, diyabet,      kronik      enflamasyon,      oksidatif      stres      ve kardiyovasküler   hastalıklar   gibi   metabolik   hastalıklar   için yüksek     risk     taşıyan;     karın     bölgesinde     yağın     aşırı birikimine      neden      olabilir 17-18 .      Oksidatif      stres      ve enflamasyon,       PKOS'ta       hiperandrojenizme       katkıda bulunmaktadır.       Oksidatif       stres       ve       enflamasyon belirteçlerinin    PKOS    hastalarında    androjen    seviyeleri ile 19    ve   PKOS'lu   kadınlarda   kardiyovasküler   hastalık   riski ile pozitif korelasyona sahip olduğu bulunmuştur 20 . Kardiyovasküler risk PKOS,    klasik    kronik    anovulasyon    ve    hiperandrojenizm yanında,     tip     2     diabetes     mellitus,     sistemik     arteriyel hipertansiyon,   glukoz   intoleransı,   obezite,   dislipidemi   ve metabolik     sendrom     gibi     insülin     direnci     ile     ilişkili kardiyovasküler    problemlerin    artmasına    yol    açar 12-21 . PKOS’un,    kardiyovasküler    hastalık    için    bir    risk    faktörü olduğu   düşünülmektedir;   ayrıca,   bu   risk   kısmen   vücut kitle   endeksinden   bağımsız   olmakla   beraber 22 ,   adipozite ve    santral    adipozite    ile    risk    artmaktadır 23 .    Bununla beraber   PKOS'lu   kadınlarda   kardiyovasküler   risk,   erken aterosklerotik hastalıktan da kaynaklanıyor olabilir 18 .
Obezite, dislipidemi Obezite,   PKOS'ta   çok   yaygın      görülür.   PKOS'da   daha   çok abdominal      yağlanma   görülür.      PKOS’lu   kadınlarının   çoğu fazla   kilolu   veya   obez,   özellikle   de   abdominal   yağ   miktarı artmış        hastalardır 24-25 .        PKOS'lu        kadınlarda        lipit metabolizmasını    etkileyebilen;    androjen    fazlalığı,    insülin direnci,   değişken   östrojen   maruziyeti   ve   birçok   çevresel faktör    vardır.    Genel    olarak;    PKOS'lu    kadınlarda    PKOS'lu olmayan     kadınlara     göre,     trigliserid     seviyesinde     artış, düşük     HDL-kolesterol     ve     yüksek     HDL     dışı     kolesterol seviyeleri    izlenir 26 .    Bununla    beraber    obezite    varlığı    da, dislipideminin    şiddetini    artırır 26 .    Dislipidemi    obezitede sıklıkla    gözlenir,    serbest    yağ    asitleri,    trigliserid    ve    LDL artar,    HDL    kolesterol    azalır.    Kolesterol    ve    serbest    yağ asitleri     overin     ve          uterusun     üreme     fonksiyonlarında önemlidir.    Kadın    ve    erkekte    dislipideminin    fekunditeyi azalttığı    bildirilmiştir 27 .    Obezite    hem    HA    hem    de    ID'ni arttırmaktadır.      Bu      yağlanma      ID      ile      direkt      ilgilidir. Abdominal     yağlanması     olan     kadınlarda          alt     vücut yağlanması    olan    kadınlara    göre    anovulasyon    daha    çok olmaktadır     (%83'e     %65) 28 .     Özellikle     visseral     obezite       folliküler     sıvının     yapısını     etkilemektedir.     Obezite     IVF sikluslarında   ve   oosit   donasyon      sikluslarında   fertilizsyon oranını   anlamlı   şekilde   düşürmektedir.   Dünyada   obezite pandemik    hale    gelmiştir.    Dünyada    erkek    ve    kadınlarda obezite     yaklaşık     %     35     civarındadır.     2-19     yaşındaki çocukların   %17   si   obezdir   ve   bu   durum   birçok   hastalık   ile ilgili    bir    klinik    durumdur    (tip    2    diyabet,    koroner    arter hastalığı, kanser, PKOS... gibi) 29-30 . Obezitenin    klinikte    neden    olduğu    problemler    şunlardır: Menstruel    siklus    anormallikleri,    ovulatar    disfonksiyon, over       cevabında       ve       oosit       kalitesinde       bozulma, endometriyal   fonksiyonda   bozulma,   artmış   abortus   riski ve   maternal   –fetal   ünitede   değişiklikler.   Ayrıca,   ovulatuar ancak      subfertil      olan      kadınlarda      VKİ      29km/m²'nin üstündeki   her   bir   ünite   artış   ile   kendiliğinden   gebe   kalma ihtimali    %5    azalmaktadır.    Obezite    hem    oosit    kalitesini hem    de    uterus    reseptivitesini    bozmaktadır 30 .    Obezite nedeniyle   tedavilerinde   daha   yüksek   dozda   ilaç   kullanılır. Bu    hastaların    klomifen    sitrat    (CC)    tedavisine        yanıtları daha   az   olmaktadır.   FSH   kullanılıyorsa   daha   yüksek   dozda daha   az   matür   folikül   ve   daha   az   ovulasyon   elde   edilir. Düzenli    siklusları    olan    obez    kadınlarda    da    fekundite azalmıştır.   Bu   hastaların   IVF   tedavisine   yanıtları   ve   klinik gebelik    oranları    azalmıştır.    Vücut    kitle    indeksi    (VKİ)>25 üstünde gebelik oranı %10 azalır 30 . Aynı     VKİ'ne     sahip     kontrol     hastalarına     göre     PKOS'lu kadınlarda    daha    fazla        total    vücut    yağı    bulunmaktadır. Metabolik      bulguların      sebebi      bu      olabilir 31 .      PKOS'lu
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
Polikistik Over Sendromunda Klinik, Obezite ve Metabolik Sendrom
kadınların      yaklaşık      %75’i      kiloludur      ve      abdominal yağlanma    hem    zayıf,    hem    kilolu    hastalarda    görülür. PKOS'da   Ghrelin   salınımı   öğün   sorasında   daha   az   inhibe olur.        Bu    da    iştah    kontrolünde    bozulmayı    gösterir. Hirsutizm    olan    hastaların    %40'ında        yeme    problemi vardır.    Ancak    metabolizma    hızı    normal    kadınlardan farklı değildir. İnfertilite Aslında   PKOS      kılavuzlarında      sadece   oligo-amenorenin varlığında   infertilite   için   bir   risk   faktörü   olduğu   belirtilse de,   PKOS   hastalarının   büyük   bir   kısmı   gebe   kalmakta zorlanmaktadır   ve      PKOS   olmayan   kadınlara   göre   10   kat fazla                infertilite        ve        IVF        tedavisine        ihtiyaç duymaktadırlar 32 .   Düşük   kilolu      (VKİ   <   19   kg/m²   )   ve   fazla kilolu    (VKİ    25-29.9    kg/m²)        kadınlarda    infertilite    sıklığı artar.    Morbid    obezitede    (VKİ>30    kg/m²)    ise    infertilite olasılığı      2      kat      artar.            Obezite      insülin      direnci, hipertansiyon,    dislipidemi    ve    metabolik    sendrom    ile ilişkilidir 33 .   Obez   kadınlarda;   ovulasyon   indüksiyonu,   in vitro   fertilizasyon,   intra-sitoplazmik   sperm   enjeksiyonu ve     ovum     donasyonu     programlarından     elde     edilen gebeliklerde,     daha     düşük     üreme     sonuçları     ortaya çıkmıştır 34 .   Aromataz   inhibitörü   olan   Letrozole,   PKOS'lu hastalarda   ovulasyon   indüksiyonu   olarak   klomifen   sitrat için    kabul    edilebilir    bir    alternatif    olabilir 35 .    Granulosa hücrelerinden   yüksek   seviyede   salgılanan   AMH   foliküler FSH     direncini     arttırır.     Bu     durum     metabolik     yada adrojenik      parametrelerden   bağımsız   gerçekleşir.   Yüksek seviyedeki    AMH    seviyeleri    FSH'a    bağlı    olan    aromataz aktivitesini    inhibe    eder.    Yani    AMH    seviyeleri        PKOS şiddetiyle   direk   ilgilidir.   AMH   gen   prometeri   D   vitamini cevap        elemeti        içeririr.        D        vitamini        seviyeleri folikülogenezisi     etkilemektedir 36 .     İnfertilite     sıklığının artması   ile   birlikte   bu   kadınların   hayat   tarzları,   kiloları, beslenmeleri       gibi       faktörler       önem       kazanmıştır. Çalışmaların     sonuçlarına     göre     beslenme     ve     VKİ'nin üreme    sağlığı    üzerinde    öngörüldüğünden    daha    fazla etkili olduğu ortaya çıkmıştır 37 . Metabolik Sendrom Metabolik       sendrom       çeşitli       dernekler       tarafından belirlenen   farklı   tanı   kriterleriyle   tanımlanır.   Metabolik sendrom      görülme      olasılığı            yaş      ve      obezite      ile artmaktadır.   En   yaygın   kullanılan   ölçütler,   2005   yılında Ulusal     Kolesterol     Eğitim     Programı     Yetişkin     Tedavi Programı    III    (National    Cholesterol    Education    Program Adult     Treatment     Program     III)     tarafından     belirlenen kılavuzlardır.       Birleşik       Devletler’de       bu       kriterler, kadınlarda     metabolik     sendrom     tanısında     aşağıdaki anormalliklerden      üç      veya      daha      fazlasının      gerekli
olduğunu   belirtmektedir:   açlık   plazma   glikozu   ≥   100   mg   / dL   veya   hiperglisemi   için   ilaç   tedavisi   gerekliliği;   serum HDL    <50    mg    /    dL    veya    düşük    HDL    için    ilaç    tedavisi gerekliliği;   serum   trigliseritleri   ≥   150   mg   /   dL   veya   yüksek trigliseritler   için   ilaç   tedavisi   gerekliliği;   bel   çevresi   ≥88   cm ve    kan    basıncı    ≥    130/85    mm    /    Hg    olarak    tanımlanan abdominal    obezite    veya    hipertansiyon    için    ilaç    tedavisi gerekliliği 38 . PKOS’lu   kadınların   yaklaşık   yarısı,   obezite   yokluğunda   bile, metabolik   disfonksiyona   (örn.   İnsülin   direncine)   sahiptir 39 . PKOS’ta   NIH   ve   Androgen   Excess   Society   kriterlerine   göre PKOS   prevalansını   sırasıyla   %   6,1   ve   %   15,3   olarak   bildiren bir   kesitsel   çalışmada,   metabolik   sendrom   riskinin   iki   kat arttığı    saptanmıştır 40 .    Bütün    PKOS'lu    hastaların    %    75    i aşırı    kiloludur    ve    %73.9'unda    bel    çevresi    ≥80    cm.    dir. Metabolik    sendrom    aslında    insülin    direnci,    dislipidemi, obezite    ve    hipertansiyon    gibi    endokrin    bozuklukların birlikteliğidir.   Metabolik   sendromlu   bireyler,   genellikle   bu önemli     kardiyovasküler     hastalık     gelişmesi     için     risk faktörlerine     sahiptir,     bu     da     kardiyovasküler     hastalık gelişme riskini önemli ölçüde artırır 41 . Pek   çok   çalışma,   hastaların   PKOS   ile   metabolik   sendrom ve   kardiyovasküler   risk   profili   arasında   bağlantı   olduğunu vurgulamıştır      ancak      bu      çalışmaların      sonuçları,      bu hastalardaki    metabolik    sendrom    gelişiminin,    abdominal obezite       varlığına       bağımlı       veya       bağımsız       olduğu konusunda tartışmalıdır 42-44 . Son     olarak;      uzun     dönemde     kardiyovasküler     sistem, metabolik      sendrom      ve      üreme      sağlığı      ile      ilişkili morbiditelere   yol   açabileceğinden,   PKOS,   önemli   bir   halk sağlığı   sorunu   olarak   karşımıza   çıkmakta   olup   bu   hususta erken tanı için gerekli çaba gösterilmelidir. Tedavi Hyperandrogenizm:       Oral       konraseptif       ilaçlar, Spironolaktone,   Yaşam   şeklideğişikliği   ve   Kosmetik tedavi Menstrual    Düzensizlik:    Yaşam    şekli    değişikliği, Oral konraseptif ilaçlar,  Gestagenler, Metabolic sendrom: Yaşam       şekli       değişkliği, Metformin İnfertilite    tedavisi    -    Reproduktif    yaklaşım:    CC, Aromataz    inhibitörleri,    Gonadotropinler,    Pulsatile GnRH Metabolik                   yaklaşım:                   Metformin Thiazolidinedione, İnositol Kilo   kaybı:    Yaşam   şekli   değişikliği,   Obezite   ilaçları, Bariatrik cerrahi
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
Polikistik Over Sendromunda Klinik, Obezite ve Metabolik Sendrom
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Metformin:    Metformin   tedavisi   ile   gastrik   ghrein   sekresyonu   inhibe   olur.      Bu   da   metforminin   iştah   kapatıcı   etkisinin sebebi   olabilir.   Metformin   tedavisinin      mestruel   siklusu,   BMI,   insülin   direnci,   andojen   seviyelerinde   azalma,   ovulasyon ve   gebelik   oranlarında   olumlu   etkileri   olabilir 45 .   Metforminin   etkisi   1-3   ay   içinde   görülür.   Kilo   verilmesinde   faydalı olabilir.   Plesebo   ile   karşılaştırıldığında   ovulasyon   oranları   artar.   Son   meta   analizler   özellikle   obez   PKOS'lu   hastalarda kilo verilmesine yardımcı olmak için kullanılabileceğini göstermiştir 46-47 . Beslenme:     İnsan     normalde     yiyecek     yokluğuna     hazırlık     olarak     enerji     depolamaya     programlanmıştır.     Fakat metabolizma   ile   üreme   arasında   ki   denge   bozulursa   sorunlar   ortaya   çıkmaya   başlar.   Ovaryen   disfonksiyon   olan   PKOS değişikliklerden   daha   çok   etkilenirler.   Ancak   günümüzün   obesojenik   dünyasında   türün   devamını   sağlayan   cinsiyet –özel      strateji   kadın   sağlığı   ve   üremesi   üzerinde   olumsuz   etkilere   sebep   olmaktadır 37 .   Beslenme   şekli   olarak   Akdeniz tipi   beslenme   önerilebilir;      metabolik   ,   karidovasküler,   nörodejeneratif   hastalıkların   ,   kanserin   görülme   sıklığını   azaltır. Kadınlarda   kilo   alımını   ve   ID   ni   azaltır   ve   de   gebe   kalma   ihtimalini   arttırır.   Bu   sebeplerden   ötürü   YÜT   uygulanacak hastalara   ‘’prekonsepsiyonel   diyet’’   olarak   önerilir.   Bitkisel   yağların   özellikle   linoleik   asit   ve   omega   6   yağ   asitlerin diyette   arttırılması   fertiliteyi   arttırabilir.   Prostaglandinlerin   prekürsorleri   oldukları   için   menstruel   siklusda,   preantral foliküllerin   gelişmesi   ve   büyümesinde   ovulasyonda   ve   endometriyal   reseptivitede      önemli   etkileri   vardır.   Omega   6 PUFA  beslenmede arttırılması ovulatuar infertiliteyi azaltmaktadır 48 . Fiziksel   aktivite:    Fiziksel   aktivite   orta   seviyede   ise   fekunditeyi   arttırır.   Ağır   egzersiz   fekunditeyi   3   kat   azaltır   bu   etki vücuttaki   yağ   oranından   bağımsızdır.   Artmış   aktivite   yeterli   beslenme   ile   desteklenmez   ise   infertiliteye   daha   çok sebep olur 49 . Yaşam   şekli   değişiklikleri:   Obez   hastalara   önerilen      vücut   ağırlıklarının   en   az   %7      azaltmalarıdır.   Haftada   150   dakika orta   ağırlıkta   spor   yapmaları   başlangıçta   önerilmektedir.   Günlük   500-1000kcal   kalori   azaltarak      6   ayın   sonunda   vücut ağırlığının   %10'u   kaybedilebilir.   Verilen   kilonun   korunması   verilmesi   kadar   önemlidir.   PKOS'lu   kadınlarda   yaşam   stili değişikliklerinin    BMI,    kilo,    bel    /kalça    oranı,    hiperandrojenizm,    ve    insülin    direnci    üzerinde    olumlu    etki    yaptığı gözlenmiştir.   BMI   ≥30   olan   hastalarda   egzersiz   ve   diyet   ile   ortalama   6.5   kg   verebilen   hastalarda   hala   BMI   ≥30   olduğu halde   spontan   ovulasyon   gözlenmiştir.   Sadece   6   hafta   egzersiz   ve   diyet   sonrası   CC   kullanımı   ile   1.   ayda   bile   ovulasyon oranlarında artış olmuştur 50 . Obezite   İlaçları:   Obezitenin   uzun   dönemde   kabul   edilmiş   tek   tedavi   seçeneği   orlistatdır   (Xenical).   Bağırsaktan   yağ emilimini azaltır. FDA onaylı diğer ilaçlar: Phentermine, Tobiramate, Lorcaserin, Liraglutide ve  Metformindir. Bariyatrik   cerrahi:   Bariyatrik   cerrahi   dünya   çapında   gittikçe   yaygınlaşmaktadır.   Cerrahiden   sonraki   1-2   yıl   içinde   kilo kaybı   total   vücut   ağırlığının   %49-63'ü   kadardır.   Cerrahiden   sonra   menstrasyon   düzene   girmekte,   ovulasyon   geri dönmekte,    testosteron    seviyeleri    düşmekte,    gebelik    oranları    artmaktadır.    Malabsorbsiyondan    ve    cerrahi    sonrası komplikasyonlardan kaçınmak için cerrahiden 1-2 yıl sonra gebelik önerilmektedir 51 . İnositol:    Myoinositol   insülin   hassaslaştırıcı   bir   ilaçtır   ve   ovulasyon   indüksiyonuna   tek   başına   yada      destek   olarak     verilebilir.   Klomifen   sitrat,   letrozol   ve   gonadotropinlere   destek   olarak   verilebilir.   OHSS   riskini   azaltır.   IVF   sikluslarında oosit ve embriyo kalitesini arttır. PKOS'lu kadınlara besin suplementasyonu olarak verilebilir 52 . Sonuç Obezite   ovulatuar   disfonksiyon,   over   cevabında   azalma,   oosit   ve   endometriyal   fonksiyonda   bozulma   ve   düşük gebelik oranlarına sebep olur. Fiziksel aktivite ve uygun beslenme üremeyi olumlu etkilemektedir ve tedavide ilk seçenektir. Bariayatrik    cerrahi    tedavide    gittikçe    önem    kazanmaktadır    ve    gebeliğin    cerrahiden    en    erken    1    yıl    sonra planlanması önerilmektedir. Obez   olan   kadınların   gebelikten   önce   muhakkak   değerlendirilmesi   ve   mümkünse   kilo   verdikten   sonra   gebe kalmaları önerilmektedir. PKOS'da tedavide en önemli basamak kilo verilmesidir Zayıf kadınların ise kilolarını koruması çok önemlidir.
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
Polikistik Over Sendromunda Klinik, Obezite ve Metabolik Sendrom
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Polikistik Over Sendromunda  Alt Modaliteler - Fenotipleme
Bülent Ecevit Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Zonguldak
Hazırlayanlar:  Prof Dr Ülkü Özmen ve Uzm. Dr. Görker Sel
Polikistik     over     sendromu (PKOS),   kadınlarda   düzensiz menstrual      siklusların      ve hiperandrojenizmin    önemli bir    nedenidir.    Bu    hastalık tablosu   ilk   kez   1935   yılında Stein           ve           Leventhal tarafından       tanımlanmıştır 1 .       PKOS       dünyadaki       15 kadından    1'ini    etkilemektedir 2-3 .    Endokrin    Derneği'nin (The     Endocrine     Society)     klinik     uygulama     kılavuzları PKOS'u           (Rotterdam           kriterlerini           kullanarak); hiperandrojenizm,   ovulatuar   disfoksiyon   veya   polikistik overlerden   iki   veya   daha   fazlasını   içermesiyle   tanımlar. PKOS’un   klinik   özelliklerini   taklit   edebilecek   bozukluklar hiperprolaktinemi,   tiroit   disfonksiyonu   (hipotiroidizm   ve hipertiroidi)     ve     klasik     olmayan     konjenital     adrenal hiperplaziyi   içerir 4 .      Menstruel   düzensizlikler,   infertilite dışında    metabolik,    kardiovasküler    ve    üreme    sistemi problemlerine     neden     olur.     PKOS     tanı,     prevelans, etiyoloji,   patofizyoloji,   tedavi,   uzun   dönem   riskleri   ile   çok farklı    bir    klinik    durumdur.    Bu    kadınların    kliniği    ve biyokimyasal     bulguları     ırk,     etnik     köken     ile     farklılık göstermektedir.       PKOS       tanısı       heterojen       natürü         nedeniyle    hala    bir    tartışmalı    bir    konu    olmaya    devam etmektedir.   PKOS   un   temel   bileşenleri   insülin   direnci   ve gonadotropik   disfonksiyondur   ve   bu   ikisi   de   beden   kütle indeksi (BKİ) ile ilişkilidirler 2   İnsülin    direnci    ve    hiperinsülinemi,    kriter    olarak    dâhil olmamasına     rağmen,     tipik     klinik     bulgulardandır     ve PKOS'un      hormonal      bozukluklarıyla      ilişkili      önemli etiyolojik   faktörlerdendir.   1990   Ulusal   Sağlık   Enstitüleri (NIH)   kriterleri;   görüntüleme   yapılmaksızın   klinik   tanıya izin   verir;   düzensiz   menstrüasyonun   varlığını   ana   kriter olarak       içerirken,       diğer       kriterlerde       bu       madde bulunmamaktadır 5 .    2006'da,    Androjen    Excess    (AE)    ve PKOS   Derneği   AE-PCOS   Kriterlerini   önerdi 6 .   Rotterdam kriterlerinin        aksine,        AE-PCOS        hiperandrojenizm olmadan,    ovulatuar    disfonksiyon    ve    polikistik    overleri olan   kadınları   PKOS   olarak   tanımlamak   için   yetersiz   veri olduğunu    bildirdi.    2011    yılında    Amsterdam    ESHRE    /
ASMR   sponsorluğunda   3.   PKOS   Konsensus   Çalıştayı   Grubu, hiperandrojenizm    ve    kronik    anovulasyon    ile    karakterize, over    disfonksiyonu    ve    polikistik    morfolojiye    sahip    farklı fenotipleri   tanımladı 6 .   Bu   konsensus   anovulasyon,   obezite, ailesel   diyabet   öyküsü   olan   hiperandrojenizm   ile   karakterize fenotip   varlığında   OGTT   (75   gr   ile   0.   ve   2.   saat   değerleri)   ile insülin ve glikoz toleransını taramayı önerdi 7 . Rotterdam       Kriterleri       tanıda       en       çok       kullanılan kriterlerdir: 1 . Oligo/anovulasyon (O) yada (OAD) 2 . Klinik   ve/veya   biokimyasal   hiperandrojenemi      (H)   yada (HA), 3 . Ultrason da polikistik overler (P) yada (PCOM) İle     hiperandrojenemiye     neden     olan     diğer     sebeplerin dışlanması olarak kabul edilir. Dört farklı fenotipe neden olur (Tablo 1): 1 . P + H + O (Tam PKOS), 2 .  P + O, 3 . H + O, 4 . P + H PKOS     un     Rotterdam     kriterlerine     göre     sınıflanmış     alt fenotipleri   ile   ilgili      az   sayıda   çalışma   vardır.   Türkiye’de   PKOS fenotiplerinin    görülme    sıklığı:        PCO+O+HA    %44.09,    HA+O %22.84,   PCO+O   %18.90   ,   HA+PCO   %14.17   oranında   olarak bildirilmiştir 8 . Metabolik    kontrol,    anthropometrik,    hormonal    açıdan    ve uzun    vadeli    sonuçlara    bakıldığında    da    4    fenotipte    bazı farklılıklar vardır. Laboratuvar Bulguları İnsülin    direnci    kronik    anovulatuar    +    HA    olan    kadınlarda daha   çok   görülür   (9).   LH   ve      LH/FSH   oranı      PCOM+HA+O, HA+PCOM    ve    HA+O    alt    fenotiplerinde        PCO+O    ve    PKOS olmayan    kadınlara    göre    daha    yüksektir.    Androstenedione seviyeleri     en     yüksek     HA+O     fenotipinde     ve     en     düşük PCOM+O   fenotipinde   gözlenir.   DHEA-S   seviyeleri   en   yüksek
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
Polikistik Over Sendromunda  Alt Modaliteler - Fenotipleme
HA+O    fenotipinde    ve    en    düşük    PCOM+O    fenotipinde görülürken,   17OH   P   seviyeleri   ise   en   yüksek   HA+PCOM fenotipinde        bulunmuştur 8 .        Testosteron,        serbest androjen    indeksi,    SHBG    seviyeleri    bakıldığında    PKOS fenotipleri   arasında   fark   bulunmamıştır.   Ancak   bunların hepsi     ovulatuar     kadınlardan     yüksek     bulunmuştur. Bütün   fenotiplerde   serum   kolesterol   konsantrasyonları, LDL,      TG   düzeyleri   yüksek,   HDL   konsantrasyonları   ise düşüktür.    En    yüksek    LDL    ve        total    kolesterol    ve    TG seviyeleri       PCOM+HA+O       fenotipinde       bulunmuştur. Glikoz/insülin    oranı    insülin    direnci    için    önemlidir    ve HA+O   ve   PCOM+HA+O   fenotiplerinde   diğer   fenotiplere ve    de    kontrol    grubuna    göre    daha    düşüktür.    Sadece insülin    seviyeleri    PCOM+O    fenotipinde    düşüktür    ve normoovulatuar kadınlarla  aynıdır. Metabolik bulgular A/O   ve   HA   olan   hastaların   metabolik   bulguları   düzenli adet   gören   ve   hirsutizmi   olmayan   kadınlara   göre      daha ağırdır.   Özelikle   kilo   alımı   HA   ve   PCOM   olan   hastalarda ovulatuar     fonksiyonu     bozmaktadır.     Genç     hastalarda PKOS    kendini    PCOM    ve    biyokimyasal    HA    ile    kendini gösterir.   İleri   yaştaki   hastalarda   hirsutizmde   artma   ve metabolik     bozukluklar     daha     çok     görülür.     Hirsutizm       kadınlarda          yaklaşık     %5-%25     arasında     görülür     ve çoğunlukla     PKOS     nedeniyledir.     Depresyon     görülme sıklığı    PKOS'lu    hastalarda    8    kat    artmıştır        ve    özellikle obezite    ve    hirsutizm        olanlarda    daha    fazladır    ve    bu kadınlarda       yaşam       kalitesi       düşük       bulunmuştur. Menstruel    düzensizlik    olanlarda    hem    yaşam    kalitesi hem    de    depresyon    oranı    çok    farklı    değildir    (10).    Bu fenotipler   içinde      androjen   seviyeleri,   overin   volümü   ve insülin    seviyeleri    baz    alındığında    en    çok    etkilenen    alt fenotip     HA+O     bulunan     kadınlardır 11 .     PCOM+O     alt fenotipi     en     hafif     metabolik     ve     endokrin     bulgulara sahiptirler 12 . Metabolik sendrom   Metabolik   sendrom   görülme   olasılığı      yaş   ve   obezite   ile artmaktadır.     Bütün     PKOS'lu     kadınların     %62.5'i     aşırı kiloludur   ve   ortalama   olarak   bu   hastalarda   %73.9'da   bel çevresi   ≥80   cm   bulunmuştur.   PKOS’lu   kadınların   yaklaşık yarısı,   obezite   yokluğunda   bile,   metabolik   disfonksiyona (örn.     İnsülin     direncine)     sahiptir 28 .     PKOS’ta;     NIH     ve Androgen      Excess      Society      kriterlerine      göre      PKOS prevalansını   sırasıyla   %6,1   ve   %15,3   olarak   bildiren   bir kesitsel    çalışmada,    metabolik    sendrom    riskinin    iki    kat arttığı       saptanmıştır 29 .       PKOS'un       dört       fenotipinde metabolik   sendrom      riski      anlamlı   olarak   farklıdır   (   Şekil 2   ve   Şekil   3) 13 .   PKOS   da   metabolik      sendrom   (metS) %22.5'dir.    Metabolik    sendrom    HA    komponenti    olan
kadınlarda    %25    ve    normoandrojenemik    olanlarda    ise %10'dur 14 .   PKOS'da   insülin   direnci,   insüline   bağlı   olmayan diyabet   ve   metS   riski   çok   artmaktadır.   PKOS'lu   kadınlarda metS    riski    11    kat    artar.    Metabolik    sendromda    insülin direnci    gibi    endokrin    bozukluklar    da    artar.    Dislipidemi, obezite,        hipertansiyon,        aterosklerosoz,        endotelyal disfonksiyon daha sık görülür. Metabolik sendrom: 1 . Bel çevresi ≥ 88 cm (Asyalı kadınlarda 80) 2 . Kan basıncı ≥ 130/85mmHg, 3 . Açlık serum glikozu ≥100mg/dl, 4 . Açlık trigliserid ≥150 mg/dl ve 5 . Açlık HDL <50 mg /dl olması durumudur 15 .     PKOS    da    daha    çok    abdominal        yağlanma    görülür.    Bu yağlanma    insülin    direnci    ile    direkt    ilgilidir.    Abdominal yağlanması   olan   kadınlarda      alt   beden   yağlanması   olan kadınlara   göre   anovulasyon   daha   çok   olmaktadır   (%83'e %65).   MetS      zayıf   olan      PCOM+HA+O      olanlarda   (%19.7), zayıf   PCOM+O   (11.9%)   dan   neredeyse   2   kat   daha   fazla görülür.     Obez     kadınlarda     böyle     bir     fark     yoktur 16 . PKOS'lularda     metS     prevelans          ortalama     %35.07,     alt gruplarda:   H   +   O      non-PCOM   fenotip   %50,   PCOM   komplet %37.4      ve   P   +   O   10%   görülür.   Non-alkolic      yağlı   karaciğer Beden   Kütle   İndeksi   (BKİ)   fazla   ,   abdominal   obezite   olan PKOS'lu   kadınlarda   %40   görülür.   Kontrol   grubunda   %6.1 olarak       bulunmuştur.       MetS'un       en       yüksek       oranı PCOM+HA+O   (%23)   fenotipinde   bulunmuştur.   Metabolik sendrom   hastalarının   hepsinde   BKİ   fazla   ve   bel   ölçümleri >88 cm olarak bulunmuştur 17 . Obezite Obezite   hem   HA   hem   de   insülin   direncini   arttırmaktadır. Özellikle     visseral     obezite          folliküler     sıvının     yapısını etkilemektedir.      Obezite      IVF      sikluslarında      ve      oosit donasyon          sikluslarında     fertilizasyon     oranını     anlamlı şekilde     düşürmektedir 18-19 .     Obezite     menstrüel     siklus abnormaliteleri,    ovulatuar    disfonksiyon,    over    cevabında ve   oosit   kalitesinde   bozulma,   endometriyal   fonksiyonda bozulma,    düşükler,    maternal–fetal    ünitede    değişiklikler, ovulatuar    ancak    subfertil    olan    kadınlarda    BKİ    29km/m² nin   üstündeki   her   bir   ünite   artış   ile   kendiliğinden   gebe kalma     ihtimali     %5     azalmaktadır.     Obezite     hem     oosit kalitesini     hem     de     uterus     reseptivitesini     bozmaktadır. Obezite   nedeniyle   tedavilerinde   daha   yüksek   dozda   ilaç kullanılır.    Bu    hastaların    klomifen    sitrat    (CC)    tedavisine      yanıtları   daha   az   olmaktadır,   FSH   kullanılıyorsa   daha   fazla dozla   daha   az   matür   folikül   ve   daha   az   ovulasyon   elde edilir.   Düzenli   siklusları   olan   obez   kadınlarda   da   fekundite
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
Polikistik Over Sendromunda  Alt Modaliteler - Fenotipleme
azalmıştır.   bu   hastaların   IVF   yanıtları   ve   klinik   gebelik oranları   azalmıştır.   BKİ>25   üstünde   gebelik   oranı   %10 azalır.     Aynı     BKİ'ne     sahip     kontrol     hastalarına     göre PKOS'lu     kadınlarda     daha     fazla          total     beden     yağı bulunmaktadır 20 .     PKOS'lu     kadınların     yaklaşık     %75'i kiloludur    ve    abdominal    yağlanma    hem    zayıf    hem    de kilolu   hastalarda   görülür.   PKOS   da   Ghrelin   salınımı   öğün sonrasında     daha     az     inhibe     olur.          Bu     da     iştah kontrolünde       bozulmayı       gösterir.       Hirsutizm       olan hastaların       %40'ında              yeme       problemi       vardır. Metabolizma hızı normal kadınlardan farklı değildir 10 . İnfertilite Normoandrojenemik      PKOS   olan   kadınlarında   inferilite sıklığı    daha    azdır 21 .    Serum    AMH        seviyeleri    fenotipler arasında   farklılık   gösterir.      AMH/AFC      oranı      her   folikül     başına      AMH      yapımının   gösterir.   Fenotipler      arasında     AMH/AFC        farklılık    gösterir.    En    yüksek    AMH    seviyesi PKOS   A   dadır   (PCOM   +   HA   +   OA   ).   AMH/AFC      oranı   OA     olan   gruplarda   en   yüksektir.   AMH'nın   oligo/amenorede önemli     bir     rolü     olduğu     düşünülmektedir.     PKOS     ta granuloza      hücrelerinde      normalin      75      katı      AMH üretilmektedir.      PCOM      ve      ovulatuar      siklusu      olan kadınların    AMH/AFC    normal        overli    kadınlarla    aynıdır. Fenotip    A,    B;    D    de    AMH    seviyeleri    PCOM    +HA    olan olgulardan   anlamlı   olarak   daha   yüksektir.   PKOS'daki   cut- off        seviyesi    4.7    ng/ml        olarak    alınmıştır 21 .    PKOS    alt modaliteleri   arasında   özellikle   HA   varlığında   prematür lutenizasyon,      foliküler      atrezi            ve      anormal      oosit maturasyonu    daha    çok    görülür 22 .    Yüksek    seviyedeki AMH    seviyeleri    FSH'a    bağlı    olan    aromataz    aktivitesini inhibe   eder   ve   HA   kronikleşir.   PCOM   da   AMH   seviyeleri antral    folikül    sayısı    yerine        alternatif    marker    olarak kullanılabilir.   PCOM   olan   kadınlar   PKOS   kadınlara   göre daha     yüksek     gebelik     oranlarına     sahiptirler.     Her     iki gruptan    da    kontrollere    göre    daha    yüksek    folikül    elde edilir.   Ancak   düşük   oranı   fazladır 23 .   IVF/ICSI   sonuçlarına bakıldığında   farklı   PKOS   fenotipleri   içinde   HA   ve   OAD   ± PCOM  olan kadınlarda yanıtlar azalmıştır 24 . İnfertilite     sıklığının     artması     ile     birlikte     bu     kadınları yaşam   tarzları,   kiloları,   beslenmeleri   gibi   faktörler   önem kazanmıştır.   Çalışmaların   sonuçlarına   göre   beslenme   ve BKİ'nin   üreme   sağlığı   üzerinde   öngörüldüğünden   daha fazla   etkili   olduğu   ortaya   çıkmıştır 25 .   Anovulatuar   PKOS olan    kadınlarda        CC'de    4    siklus    kullanım    sonrasını gebelik   oranı   %46'dır   ve   önerilen   6   siklus   tedavi   sonrası %65     bulunmuştur 26 .     PKOS     bulunan     kadınlarda     CC direnci       ya       da       başarısızlığından       sonra       geçilen gonadotropin     sikluslarında,     ovulasyon     %78,     gebelik oranı      %71      bulunmuştur 27 .      PKOS      da      düşük-doz
basamaklı      artan      doz      protokolü      önerilmektedir.      İlk siklusda   hangi   dozda   başlayalım   sorusu   hala   tam   yanıt bulamamıştır.   Başlangıç   dozu   en   az   7   gün   uygulanmalıdır ve   düşük   olmalıdır   (25–37.5   IU/gün   bile   başlanılabilir).   Doz östrojen    seviyesi    artmaz    ise    ya    da    10    mm'den    büyük folikül   yoksa   arttırılır.   Sonraki   siklusda   yükseltilen   dozla yada    biraz    daha    düşük    dozla    başlanılabilir.    Yüksek    BKİ olanlar     ve     oligo/amonoresi     olanlarda     başlangıç     dozu yüksek   olabilir.   Median   doz   BKİ   <25   kg/m2   olanlarda   50 IU/gün;    BKİ    ≥25    kg/m2    olanlarda    ise    75    IU/gün'dür 28 . Metforminin   etkisi   1-3   ay   içinde   görülür.   Kilo   verilmesinde de     faydalı     olabilir.     Metformin     ovulasyon     ve     gebelik oranlarını      etkilememektedir 29 .      Metformin      tedavisinin        menstruel       siklusu,       BKİ,       insülin       direnci,       andojen sevilerinde    azalma,    ovulasyon    ve    gebelik    oranlarında olumlu    etkileri    olabilir 30 .    Fenotipler    açısından    bakarsak PCO+OA     ve     PCOM+     OA     bulunan     ve     BKİ<     25     olan hastalarda   da   kullanılabilir.   Altı   ay   metformin   kullanımı sonrası        OA'li    hastalar    %47.4        oranında    düzenli    adet görmüşlerdir.   Açlık   kan   şekeri   ,   açlık   insülin   seviyesi,   VLDL seviyeleri   6   ay   sonunda   azalmıştır 31 .   Son   meta   analizler özellikle      obez      PKOS'lu      hastalarda      kilo      verilmesine yardımcı     olmak     için     kullanılabileceğini     göstermiştir 32 . PKOS        hastalarında    göreceli    olarak    aromataz    enzimi eksikliği   vardır.   PKOS’lu   hastalarda   letrozol   kullanımı   ile sınırlı    FSH    cevabı    elde    edilmektedir.    Androjenler    FSH reseptörlerini   arttırarak   PKOS   hastalarının   overlerini   artan FSH      seviyelerine            çok      hassaslaştırırlar.      Aromataz inhibitörleri     FSH     seviyesinde     göreceli     olarak     düşük seviyede    yükselmeye    sebep    olurlar.    Çoğul    gebelik    ve ovaryen     hiperstimulasyon     oranı     azalır 33 .     Letrozol     ve intrauterin      inseminasyon      tedavisi      uygulanan      obez (BKİ>30)   ve   obez   olmayan   (BKİ   <30)   olan   infertil   kadınlar karşılaştırıldığında,    BKİ'i    yüksek    kadınlarda    letrozol    ile daha    iyi    yanıt    alındığı    gözlenmiştir.    Sonuçlar    istatiksel anlamlı    değildir,    ancak    obezite    de    yanıtı    zorlaştıran    bir klinik    durum    olduğundan    letrozol    bu    hastalarda    iyi    bir seçenek gibi durmaktadır. Tedavi Hyperandrogenizm        :        Oral        kontraseptif        ilaçlar, spironolakton, yaşam şekli değişikliği, kozmetik tedavi Menstrual     Düzensizlik:     Yaşam     şekli     değişikliği,     oral kontraseptif      ilaçlar,      gestagenler,      progesteron      IUD, metformin Metabolik sendrom: Yaşam            şekli            değişikliği, metformin İnfertilite      tedavisi      -      Reproduktif      yaklaşım:      CC, aromataz inhibitörleri, gonadotropinler,
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
Polikistik Over Sendromunda  Alt Modaliteler - Fenotipleme
Metabolik     yaklaşım:     Metformin,     thiazolidinedione, inositol Kilo     kaybı:     Yaşam     şekli     değişikliği,     obezite     ilaçları, bariyatrik cerrahi Metformin:      Metformin     tedavisi     ile     gastrik     ghrein sekresyonu     inhibe     olur.     Bu     da     metforminin     iştah kapatıcı   etkisinin   sebebi   olabilir.   Metformin   tedavisinin     mestruel      siklusu,      BKİ,      insülin      direnci,      andojen sevilerinde    azalma,    ovulasyon    ve    gebelik    oranlarında olumlu   etkileri   olabilir 30 .   Metforminin   etkisi   1-3   ay   içinde görülür.   Kilo   verilmesinde   de   faydalı   olabilir.   Plesebo   ile karşılaştırıldığında    ovulasyon    oranları    artar.    Son    meta analizler      özellikle      obez      PKOS'lu      hastalarda      kilo verilmesine     yardımcı     olmak     için     kullanılabileceğini göstermiştir 29-32 . Beslenme:    İnsan   normalde   yiyecek   yokluğuna   hazırlık olarak     enerji     depolamaya     programlanmıştır.     Fakat metabolizma    ile    üreme    arasında    ki    denge    bozulursa sorunlar   ortaya   çıkmaya   başlar.   Ovaryen   disfonksiyon olan      PKOS      hastaları      değişikliklerden      daha      çok etkilenirler.   Ancak   günümüzün   obezojenik   dünyasında türün   devamını   sağlayan   cinsiyet   –   özel      strateji   kadın sağlığı    ve    üremesi    üzerinde    olumsuz    etkilere    sebep olmaktadır.   Beslenme   şekli   olarak   Akdeniz   tipi   beslenme önerilebilir.                    Metabolik          ,          kardiyovasküler, nörodejeneratif   hastalıkların,   kanserin   görülme   sıklığını azaltır.   Kadınlarda   kilo   alımını   ve   insülin   direncini   azaltır ve    de    gebe    kalma    olasılığını    arttırır.    Bu    sebeplerden ötürü    yardımcı    üreme    tekniği    uygulanacak    hastalara ‘’prekonsepsiyonel   diyet’’   olarak   önerilir.   Bitkisel   yağların özellikle   linoleik   asit   ve   omega   6   yağ   asitlerin   diyette arttırılması      fertiliteyi      arttırabilir.      Prostaglandinlerin öncülleri    oldukları    için    menstruel    siklusda,    preantral foliküllerin   gelişmesi   ve   büyümesinde,   ovulasyonda   ve endometriyal     reseptivitede          önemli     etkileri     vardır. Omega    6    PUFA        beslenmede    arttırılması    ovulatuar infertiliteyi azaltmaktadır 34 . Fiziksel    aktivite:     Fiziksel    aktivite    orta    seviyede    ise fekunditeyi   arttırır.   Ağır   egzersiz   fekunditeyi   3   kat   azaltır. Bu    etki    bedendeki    yağ    oranından    bağımsızdır.    Artmış aktivite       yeterli       beslenme       ile       desteklenmez       ise infertiliteye daha çok sebep olur 35 . Yaşam    şekli    değişiklikleri:    Obez    hastalara    önerilen      beden   ağırlıklarının   en   az   %7      azaltmalarıdır.   Haftada 150    dakika    orta    ağırlıkta    spor    yapmaları    başlangıçta önerilmektedir.   Günlük   500-1000   kcal   kalori   azaltmak   ile 6   ay   sonda   beden   ağırlığının   %10   kaybedilebilir.   Verilen
kilonun    korunması    verilmesi    kadar    önemlidir.    PKOS'lu kadınlarda   yaşam   stili   değişikliklerinin   BKİ,   kilo,   bel/kalça oranı    ,    hiperandrojenizm,    ve    insülin    direnci    üzerinde olumlu   etki   yaptığı   gözlenmiştir.   BKİ   ≥30   olan   hastalarda egzersiz   ve   diyet   ile   ortalama   6.5   kg   verebilen   hastalarda, hala      BKİ      ≥30      olduğu      halde      spontan      ovulasyon gözlenmiştir.   Sadece   6   hafta   egzersiz   ve   diyet   sonrası   CC kullanımı    ile    1.    ayda    bile    ovulasyon    oranlarında    artış olmuştur 36 . Obezite   İlaçlar:   Obezitenin   uzun   dönemde   kabul   edilmiş tek   tedavi   seçeneği   orlistatdır   (Xenical).   Bağırsaktan   yağ emilimini azaltır. FDA     onaylı     diğer     ilaçlar:     Phentermine,     Tobiramate, Lorcaserin, Liraglutide ve Metformin. Bariyatrik    cerrahi:     Bariyatrik    cerrahi    dünya    çapında gittikçe    yaygınlaşmaktadır.    Cerrahiden    sonraki    1-2    yıl içinde   kilo   kaybı   total   beden   ağırlığının   %49-63'ü   kadardır. Cerrahiden      sonra      menstruasyon      düzene      girmekte, ovulasyon       geri       dönmekte,       testosteron       seviyeleri düşmekte          ve          gebelik          oranları          artmaktadır. Malabsorbsiyondan              ve              cerrahi              sonrası komplikasyonlardan   kaçınmak   için   cerrahiden   en   erken   1- 2 yıl sonra gebelik önerilmektedir 37 . İnositol:   Myoinositol   insülin   hassaslaştırıcı   bir   ilaçtır   ve ovulasyon    indüksiyonuna    tek    başına    yada    CC,    letrozol veya    gonadotropinlere    destek    olarak    verilebilir.    OHSS riskini   azaltır.   IVF   sikluslarında   oosit   ve   embriyo   kalitesini arttır. PKOS'lu kadınlara besin desteği olarak verilebilir 38 . Metabolik    ve    uzun    vadeli    sonuçlara    bakıldığında    4 fenotipte bazı farklılıklar vardır 10 A/O    ve    HA    olan    hastaların    metabolik    bulguları düzenli   adet   gören   ve   hirsutizmi   olmayan   kadınlara göre  daha ağırdır. PKOS'un    bulguları    yaşam    şekline,    yaşa    ve    oral kontraseptif            kullanımına            bağlı            olarak değişebilmektedir. Özelikle    kilo    alımı    HA    ve    PCOM    olan    hastalarda ovulatuar fonksiyonu bozmaktadır. Genç       hastalarda       PKOS       kendini       PCOM       ve biyokimyasal HA ile kendini gösterir. İleri     yaştaki     hastalarda     hirsutizmde     artma     ve metabolik bozukluklar daha çok görülür. Hirsutism      kadınlarda      yaklaşık   %5-%25   görülür   ve çoğunlukla PKOS nedeniyledir.
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
Polikistik Over Sendromunda  Alt Modaliteler - Fenotipleme
Depresyon   görülme   sıklığı   PKOS'lu   hastalarda   8   kat   artmıştır      ve   özellikle   obezite   ve   hirsutizm      olanlarda   daha fazladır.  Bu kadınlarda quality of life (yaşam kalitesi-QoL) düşük bulunmuştur. Menstruel düzensizlik olanlarda hem QoL hem depresyon oranı çok farklı değildir. Sonuç: Aslında   PKOS      kılavuzlarında      sadece   OAD   varlığında   infertilite   için   risk   faktörü   olduğunu   belirtse   de   PKOS   hastalarının büyük   bir   kısmı   gebe   kalmakta   zorlanmakta   ve      PKOS   olmayan   kadınlara   göre   10   kat   fazla      infertilite   ve   IVF   tedavisine ihtiyaç   duymaktadırlar.   Bazı   otoriteler   PCOM+O   fenotipinin   tam   olarak   PKOS   olarak   tanımlamadığını   sınıflamada   olup olmayacağının        tekrar    değerlendirilmesi    gerektiğini    belirtmektedirler 39     .Yapılan    çalışmalardan    anlaşılmaktadır    ki PKOS'da   görülen   insülin   direnci,      obezite   ve   metabolik   bulgular   tanısal   kriterlerden   ve   fenotipten   bağımsızdır.   İnsülin direnci   ve   metabolik   sendrom   reprodüktif   fenotipler   ile   alakalı   değildir;   daha   çok   santral   obezite   ile   alakalıdır.   Ancak obezite      reprodüktif   yanıtı   olumsuz   yönde   etkileyen   asıl   faktörlerden   biridir 40 .   Obezite   ovulatuar   disfonksiyon,   over cevabında   azalma,   oosit   ve   endometriyal   fonksiyonda   bozulma   ve   düşük   gebelik   oranlarına   sebep   olur.   Fiziksel   aktivite ve   uygun   beslenme   üremeyi   olumlu   etkilemektedir   ve   tedavide   ilk   seçenektir.   Obez   olan   kadınların   gebelikten   önce muhakkak   değerlendirilmesi   ve   mümkünse   kilo   kaybından   sonra   gebe   kalmaları   önerilmektedir.   PKOS   da   tedavide   en önemli   basamak   kilo   verilmesidir.      Zayıf   kadınların   ise   kilolarını   koruması   çok   önemlidir.   Obez   ve      zayıf   hastalardaki metabolik,      hormonal   ve   tedaviye   yanıt   arasındaki   belirgin   farklar   nedeniyle   obezite   fenotiplerin   sınıflandırılmasında ikincil bir belirteç olarak  yer almalıdır diye ortak bir görüş vardır . Referansları ile tüm makaleyi indirmek için tıklayınız
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Daha Az Girişimsel Yardımcı Üreme Tekniğine Geçebilmek Amacıyla Semen Kalitesini Arttırmak için Varikoselektomi Çeviri-Özet: Doç. Dr. Yunus Aydın  Denizli Özel Sağlık Hastanesi
Giriş Bazı    erkeklerde    varikosel    cerrahisi    sperm    kalitesini    ve sperm   DNA   hasarını   düzeltebilir.   Bu   nedenle   Amerikan Üroloji   Derneği   ve   Amerikan   Üreme   Derneği   rehberlerine göre;    hissedilebilir    varikoseli    olan    ve    en    az    bir    sperm değeri     anormal     olan     subfertil     erkeklerde     varikosel onarımı önerilebilir. Ancak     her     ne     kadar     varikosel     cerrahisi     ile     semen kalitesinin    arttığı    düşünülse    de    iyileşmenin    ne    boyutta olduğu    tam    incelenmemiştir.    Bu    çalışmada;    varikosel cerrahisi    ile    muhtemel    olabilecek    semen    kalite    artışı miktarı   ve   bunun   sonucunda   daha   az   girişimsel   yardımcı üreme      tekniğine      veya      doğal      gebeliğe      geçiş      olup olamayacağı incelenmek istenmiştir. Metot 2008-2012     yılları     arasında     erkek     infertilitesi     birimine subfertilite   nedeniyle   başvuran   ve   klinik   varikoseli   olup varikoselektomi   planlanan   hastalar   prospektif   olarak   kayıt altına     alınmış     olup     retrospektif     olarak     incelenmiştir. Hastalar    preoperatif        total    ileri    hareketli    sperm    sayısı (TMSC)   açısından   3   gruba   ayrılmış;   1)   IVF’e   aday   olanlar: TMSC   <5   milyon,   2)      IUI   için   aday   olanlar:   5–9   milyon,   3) doğal    gebelik    planlanacak    olanlar:    >9    milyon.    Takiben hastalara   mikrocerrahi   ile   subinguinal   veya   embolizasyon ile   varikosel   onarımı   yapılmış.   Preoperatif   ile   postoperatif
3.   ay   (bazı   vakalarda   6.ay   sperm   parametreleri   alınıp   3.   ay ile   ortalaması)   TMSC   verileri   karşılaştırılarak   her   3   gruba tekrar aday olan hastaların oranları karşılaştırılmış. Sonuçlar Toplam   olarak   373   vakaya   varikosel   onarımı   uygulanmış. TMSC   18.22   ±38.32   milyondan   46.72   ±         210.92   milyona çıkmıştır   (P<.007).   En   belirgin   artış   bazal   preoperatif   TMSC <5   milyon   olan   grupta   izlenmiş   olup   2.32±1.50   milyondan 15.97±32.92   milyona   çıkmıştır   (P<.0000002).   Bu   artış   ile   % 58.8   olgu   IVF   adaylığından   IUI   veya   doğal   gebelik   grubuna alınmıştır.   Bazal   preoperatif   TMSC   5–9   milyon   olan   grupta TMSC   6.96±1.16   milyondan   24.29±37.17   milyona   çıkmıştır (P<.0004).   Bu   artış   ile   %   64.9   olgu   doğal   gebeliğe   aday hale    gelmiştir.    Bazal    preoperatif    TMSC    >9    milyon    olan grupta      TMSC      36.26±52.08      milyondan      81.80±310.83 milyona çıkmıştır (P=.05) (Tablo1-2) . Artışın   yanında   TMSC   düşüşü   nedeniyle   daha   girişimsel gruba   düşen   olgular   da   olmuştur;   preoperatif   TMSC   5–9 milyon   olan   16/66   vakada   postoperatif   TMSC   <5   milyon ve    preoperatif    TMSC    >9    milyon    olan    24/168    vakada postoperatif    TMSC    <9    milyon    olmuştur.    Bu    düşüşlerin varikoselektomi   nedeniyle   mi   yoksa   normal   sperm   testi değişkenliğinden   dolayı   olabileceği   düşünülerek   varikosel cerrahisi    geçirmiş    ve    geçirmemiş    hastalardaki    artış    ve azalış   oranları   karşılaştırıldığında   varikoselektomi   geçiren
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
Daha Az Girişimsel Yardımcı Üreme Tekniğine Geçebilmek Amacıyla Semen Kalitesini Arttırmak için Varikoselektomi
hastalarda   artışın      daha   fazla   olduğu   ve   düşüşlerin   daha   az   olduğu   saptanmıştır   (X2:   P<.001).   Dolayısıyla   varikosel cerrahisinin zararı nedeniyle değil sperm parametre değişkenliği nedeniyle bunun izlendiği düşünülmüştür. Tartışma-Yorum Genel   anlamda   bakıldığında   bu   çalışmada,   varikosel   onarımı   ile   TMSC   artışı   sayesinde   klinik   olarak   anlamlı   orandaki hastada   daha   az   girişimsel   tedaviye   yani   IVF’ten   IUI   veya   doğal   gebelik   beklentisine   ve   IUI’dan   doğal   gebelik   beklentisine geçilmiştir.   Özelliklede   en   kötü   grup   olarak   bilinen   TMSC   <5   milyon   olan   grupta   iyileşme   gözlenmiş   olup   58.8%   vaka   IVF adaylığından   IUI   veya   doğal   gebelik   grubuna   alınmıştır.   Literatürde   benzer   çalışmalarda   TMSC   artış   miktarı,   en   kötü grupta (TMSC <5 milyon) daha az görünmektedir. Literatür ile oluşan farklılık tam açıklanamamıştır. Çalışmanın   kısıtlılıkları;   1)   retrospektif   analizdir,   2)   bazı   vakalarda   3.   ve   6.   ay   ortalamaları   alınmış   olup   bunun   hangi vakalarda    ve    neden    yapıldığı    tam    açıklanmamıştır,    3)    TMSC    nedeniyle    grup    değişimi    olmuş    ancak    gebelik    verisi açısından    data    yoktur    yani    cerrahi    ve    takiben    grup    değişimi    ile    gebelik    beklentisinin    gerçekleşip    gerçekleşmediği bilinmemektedir. Sonuç    olarak;    varikosel    tamirinin    infertilite    tedavisinde    önemli    bir    yeri    vardır    ve    çok    düşük    TMSC    değerlerindeki hastalarda   bile   IVF   gereksinimini   azaltır.   Mikrocerrahi   veya   embolizasyon   ile   yapılan   varikoselektomi   potansiyel   olarak IVF veya IUI gereksinimini azaltır.
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Yardımcı üreme yönteminde Anti-müllerian Hormon’un canlı doğumu öngörebilmedeki rolü: 2012-2013 yılları, Yardımcı Üreme Teknikleri Derneği klinik sonuçlar veri-tabanından 85,062 taze ve donmuş siklus verisinin analizi Çeviri-Özet: Doç. Dr. Yunus Aydın  Denizli Özel Sağlık Hastanesi
Giriş Bugüne   dek   ART   sikluslarında   yapılan   çalışmalarda;   AMH seviyesinin    elde    edilen    oosit    sayısı    ile    doğru    orantılı olduğu    gösterilebilmiştir.    Dolayısıyla,    AMH’nın    siklusun klinik         sonuçları         ile         de         ilişkilendirilebileceği düşünülmesine   rağmen   implantasyon,   gebelik   ve   canlı doğum    ile    ilişkisi    açısından    veriler    çelişkilidir.    Serum AMH-IVF    klinik    sonuçları    iki    meta-analizde    incelenmiş olup    implantasyon,    gebelik    ve    canlı    doğum    arasında zayıf    ilişki    saptanmıştır.    Ayrıca    bu    meta-analizlerdeki çalışmalara       tek       tek       bakıldığında       farklı       kriterler kullanıldığı,      küçük      hasta      gruplarının      alındığı      ve heterojenitenin    yüksek    olduğu    görülmektedir.    Ayrıca yüksek   AMH-suprafizyolojik   hormon   seviyesi   nedeniyle high-responder    hastalarda    endometrial    reseptivitenin daha   kötü   olabileceğinden   dolayı   bu   gruptaki   hastalarda taze      transfer      ile      sonuçların      suboptimal      olması muhtemeldir.     Öte     yandan,     AMH’nın     donma-çözme
sikluslarındaki       klinik       veriler       ile       ilişkisi       yeterince incelenmemiştir. Dolayısı     ile     bu     çalışmada     Yardımcı     Üreme     Teknikleri Derneği      (SART)      klinik      sonuçlar      veri-tabanı      (CORS) kullanılarak,    taze    ve    donma-çözme    sikluslarında    AMH seviyesinin   canlı   doğum   açısından   prediksiyon   değerinin olup olmadığı incelenmiştir. Metot 2012-2013      yılları      SART-CORS      verilerine      göre      PGD kullanılmayan,     AMH     değeri     belirtilen,     otolog     taze     ve donma-çözme     siklusları     değerlendirmeye     alınmış     olup primer    sonlanım    noktası    olarak    canlı    doğum    alınmıştır. Canlı   doğum   açısından   AMH’ye   ek   olarak   incelenen   diğer değişkenler   ise   yaş,   beden   kitle   indeksi   (BMI),   bazal   FSH, elde    edilen    oosit    sayısı,    transfer    edilen    embriyo    sayısı, dondurulan embriyo sayısı ve ırktır.
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
Yardımcı üreme yönteminde Anti-müllerian Hormon’un canlı doğumu öngörebilmedeki rolü
Sonuçlar 2012-2013   yıllarında   380   SART   kliniğinden   315   (82.9%)’i AMH   değerlerini   bildirmiş   olup   259,499   siklustan   85,062 (32.7%)   total   taze   ve   donma-çözme   otolog   siklusunda AMH   verisi   mevcuttur.   Bunlardan   69,336   (81.8%)’sı   taze ve    15,458    (18.2%)’i    donma-çözme    siklusudur.    69,336 taze   siklustan,   transfer   yapılabilen   55,107   (79.5%)   siklus analize alınmıştır. 55,107     taze     transferden     11,513     (20.9%)’ünde     tek embriyo       transferi       (eSET)       yapılmış       olup       43,594 (79.1%)’ünde    birden    fazla    embriyo    transferi    (non-SET) yapılmıştır.    15,458    donma-çözme    transferinden    3,052 (19.7%)’sinde   tek   embriyo   transferi   (eSET)   yapılmış   olup 12,406     (80.3%)'sında     birden     fazla     embriyo     transferi (non-SET) yapılmıştır. Taze tranferler (Tablo 1, Şekil 1) Canlı   doğum   oranı   siklus   başına   30.36%   olup,   transfer başına 38.20% olarak bulunmuştır. Multiple    logistic    regression    (MLR)    analizine    göre    yaş (odds   ratio   [OR]   0.90,   95%   CI   0.89–0.90;   P<.0001),   BMI (OR   0.98,   95%   CI   0.98–0.99;   P<.0001),   FSH   (OR   0.99,   95% CI   0.98–0.99;   P<.007),   AMH   (OR   1.01,   95%   CI   1.00–1.02; P<.004),    transfer    günü    (OR    1.57,    95%    CI    1.54–    1.60; P<.0001),   transfer   edilen   embriyo   sayısı      (OR   0.74,   95% CI    0.70–0.77;    P<.0001)    ve    beyaz    ırk    (OR    1.11,    95%    CI 1.06–1.16;    P<.0001)    canlı    doğum    açısından    bağımsız anlamlı    prediktif    faktörler    olup    toplam    oosit    sayısının (OR   1.00,   95%   CI   0.99–1.01;   NS)   prediksiyon   açısından anlamlı   olmadığı   görülmüştür.   AMH   değeri   >1.09   ng/mL;     73.3%   sensitivite   ve   47.0%   spesifisite   ile   canlı   doğumu predikte edebilir [AUC 0.631 (95% CI 0.628–0.635)]. Sadece   11,513   eSET   (20.9%)   siklusu   MLR   incelemesine göre   ise   yaş   (OR   0.90,   95%   CI   0.89–0.91;   P<.0001),   BMI (OR   0.99,   95%   CI   0.98–0.99;   P<.016),   transfer   günü   (OR 1.48,   95%   CI   1.40–1.57;   P<.0001)   ve   beyaz   ırk   (OR   1.19, 95%     CI     1.08–1.32;     P<.007)     canlı     doğum     açısından bağımsız     anlamlı     prediktif     faktörler     olup     AMH’nın prediksiyon    açısından    anlamlı    olmadığı    görülmüştür. AMH   değeri   >1.18   ng/mL;      76.8%   sensitivite   ve   47.6% spesifisite   ile   canlı   doğumu   öngörebilir   [AUC   0.655   (95% CI 0.647–0.664)]. Donma-Çözme transferleri (Tablo 2, Şekil 2) Canlı     doğum     oranı     transfer     başına     42.17%     olarak bulunmuştur. Multiple   logistic   regression   (MLR)   analizine   göre   yaş   (OR 0.96,   95%   CI   0.95–0.97;   P<.0001),   BMI   (OR   0.98,   95%   CI 0.97–0.99;   P<.0001),   AMH   (OR   1.02,   95%   CI   1.00–1.03; P<.02),   transfer   edilen   embriyo   sayısı   (OR   1.09,   95%   CI 1.02–1.15;   P<.005)   ve   beyaz   ırk   (OR   0.83,   95%   CI   0.77– 0.89;   P<.0001)   canlı   doğum   açısından   bağımsız   anlamlı
prediktif    faktörlerdir.    AMH    değeri    >1.97    ng/mL;    61.6% sensitivite      ve      44.8%      spesifisite      ile      canlı      doğumu öngörebilir [AUC 0.540 (95% CI 0.531–0.550)]. Sadece   3,052   eSET   (19.7%)   siklusu   MLR   incelemesine   göre ise;   FSH   (OR   0.96,   95%   CI   0.82–0.88;   P<.02)   canlı   doğum açısından   bağımsız   anlamlı   prediktif   faktör   olarak   tespit edilmiş    olup    AMH    dahil    diğer    değişkenlerin    etkisinin olmadığı   saptanmıştır.      AMH   değeri   >1.49   ng/mL;      68.0% sensitivite   ve   37.7%   spesifisite   ile   canlı   doğumu   predikte edebilir [AUC 0.533 (95% CI 0.518–0.549)]. Tartışma ve yorum >85,000   siklus   verisi   incelenmiş   olup   hem   taze   hem   de donma-çözme   sikluslarında   AMH’nın   gebelik   prediksiyonu araştırılmıştır.   Çalışmanın   en   büyük   artısı,   çok   geniş   bir veri   tabanının   incelenmiş   olmasıdır.   Elde   edilen   sonuçlara göre;    donma-çözme    sikluslarında    daha    zayıf    olmakla birlikte   taze   transfer   sikluslarında   da   AMH   canlı   doğumu predikte        edebilir.        Ancak        etkinlik        zayıf        olarak görülmektedir    (taze    sikluslar    için    AUC=0.631,    donma- çözme   siklusları   için   AUC=0.540).   Bu   veriler   aslında   daha önce   yapılan   metaanalizler   ve   çalışmalar   ile   de   paralellik göstermektedir. Çalışmada   ayrıca   diğer   literatürden   farklı   olarak,   yüksek AMH        seviyesi        olan        high-responder        hastalarda suprafizyolojik      hormon-kötü      endometrial      reseptivite olabileceği      için      donma-çözme      transferlerinde      AMH seviyesi     ile     gebelik     oranı     korelasyon     gösterebilir     mi hipotezi   ile   donma-çözme   siklus   verileri   ayrı   incelenmiştir. Ancak     ilginç     bir     şekilde     donma-çözme     sikluslarında AMH’nın     etkinliği     taze     sikluslara     göre     daha     düşük bulunmuştur     (taze     sikluslar     için     AUC=0.631,     donma- çözme siklusları için AUC=0.540). Çalışmada      ayrıca      eSET      verileri      her      iki      grup      için incelenmiştir     ve     hem     taze     hem     de     donma-çözme sikluslarında    AMH’nın    canlı    doğum    açısından    anlamlı prediksiyon göstermediği saptanmıştır. Çalışmanın    kısıtlılıkları;    1)    kliniklerin    kullandıkları    AMH inceleme      yöntemleri      net      bilinmemektedir,      2)      tüm veritabanından   sadece   küçük   bir   kısmı   kullanılabilmiştir. Çünkü      AMH      yanında      yaş,      BMI,      FSH      gibi      bazı değişkenlerden    bir    yada    birkaçının    belirtilmediği    fazla olgu      mevcuttur,      bu      da      etkili      örneklem      gücünü azaltmaktadır,   3)   SART   kliniklerinin   82.3%’ü   AMH   tetkiki yapmakta      iken      sadece      32.8%      olguda      AMH      verisi mevcuttur. Sonuç    olarak,     hem    taze    hem    de    donma-çözme    IVF sikluslarında   AMH   ölçümü   canlı   doğum   ile   ilişkisi   olsa   da, özellikle   donma-çözme   sikluslarında   daha   belirgin   olmak üzere   genel   olarak   AMH   canlı   doğumları   öngörmede   zayıf bir belirteçtir.
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
IVF Sırasında Toplanan Oosit Sayısı: Etkinlik ve Güvenlik Arasındaki Denge
Çeviri-Özet: Dr. Ceren Aydın  Dokuz Eylül Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum
Yardımcı    üreme    tekniklerinin    temel    amacı;    en    az    yan etkinin   görüldüğü   sağlıklı   bebek   doğumu   ile   sonuçlanan gebelik   elde   etmektir.   Farklı   kohort   çalışmalarında   IVF sırasında   toplanan   oosit   sayısının   canlı   doğum   için   bir pozitif   prediktör   olduğu   gösterilmiştir.   Taze   sikluslarda   6 ile   15   arasında   toplanan   oositin   canlı   doğum   için   optimal olduğu     bulunmuştur.     Düşük     canlı     doğum     sayısı     az miktarda   oosit   toplanmasına   bağlansa   da;   fazla   miktarda oositin   alınması   da   canlı   doğum   sayısının   az   olmasına neden      olur.      Fazla      oosit      sayısı      yüksek      ovaryen hiperstimülasyon    sendromu    (OHSS)    riski    ile    ilişkilidir. Ciddi   OHSS   insidansı   klinik   çalışmalarda   %2   den   %9   a kadar    değişkenlik    gösteren    oranlarda    raporlanmıştır. OHSS       sınıflaması       günlük       pratikte       her       zaman uygulanabilir   olmayan   eski   referanslara   dayanmaktadır. OHSS   terimi;   hafif   bir   rahatsızlıktan   yoğun   bakım   ihtiyacı gerektiren      şiddetli      bir      durum      arasında      değişiklik gösteren   geniş   bir   yelpazede   kullanılır.   Tromboembolik olaylar da OHSS ile oldukça ilişkili bulunmuştur. Tek     embriyo     transferi     (SET)     İskandinav     ülkelerinde oldukça    yaygın    hale    gelmiştir.    Böylelikle    fazla    sayıda embriyo      dondurulabilir      ve      çözülebilir.      Dondurma- çözülme        siklusları    (FET)    İsveç’te    bir    yılda    yapılan    IVF sikluslarının   üçte   birini   oluşturmaktadır.   Yıllık   yardımcı üreme       teknikleri       ile       doğan       çocukların       %25'i dondurulmuş         çözülmüç         embriyolardan         doğan çocuklardan    oluşmaktadır.    Daha    önceki    çalışmalarda toplanan     oosit     sayısının     sadece     taze     siklus     yapılan hastalardaki   canlı   doğum   oranlarına   etkisi   araştırılmıştır.
Sınırlı   sayıda   hastayla   yapılan   az   miktardaki   çalışmalarda taze    sikluslarda    ve    sonradan    yapılan    FET    sikluslarında kümülatif       gebelik       oranları       analiz       edilmiştir.       Bu çalışmalarda   toplanan   oosit   sayısı   artıkça   kümülatif   gebelik oranlarının   da   arttığı   gösterilmiştir.   Hangi   oosit   sayısında plato çizdiğine dair bir bilgiye ise ulaşılamamıştır. Bu   geniş   ve   ülke   çapında   yapılan   İsveç   çalışmasının   amacı toplanan   oosit   sayısının   taze   IVF   sikluslarından   elde   edilen canlı    doğum    oranına    etkisinin    araştırılması    ve    tek    oosit toplanarak     yapılan     taze     siklus     ve     sonraki     tüm     FET sikluslarında   kümülatif   gebelik   oranlarının   araştırılmasıdır. Ayrıca   toplanan   oosit   sayısı   ile   OHSS   ve   tromboembolik olaylar arasındaki ilişki de araştırılmıştır. Veriler    2007-2014    yılları    arasında    The    National    Quality Registry   of   Assisted   Reproduction   (Q-IVF)   den   toplanmıştır. Oosit    donasyon    siklusları    çalışmaya    dahil    edilmemiştir. Tüm   IVF   klinikleri   sonuçları   Q-IVF   ‘e   bildirmiş   ve   sonuçlar web     sitesinde     yayınlanmıştır.     Veriler     hastaların     özel güvenlik    numaraları    kullanılarak    IVF    tipi,    toplanan    oosit sayısı,    embriyo    transfer    tarihi,    transfer    edilen    embriyo sayısı,   dondurulan   embriyo   sayısını   kapsayacak   şekilde   Q- IVF   ‘ten   elde   edilmiştir.   Canlı   doğum   ise   en   az   bir   canlı çocuk     doğumu     olarak     tanımlanmıştır.     Kümülatif     canlı doğum   ise   bir   oosit   toplanmasından   sonra   taze   ya   da   FET siklusu   uygulanan   ve   sonucunda   en   az   bir   canlı   doğum yapan kadın sayısı olarak tanımlanmıştır.
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
IVF Sırasında Toplanan Oosit Sayısı: Etkinlik ve Güvenlik Arasındaki Denge
Hastalar   ya   GnRH   agonisti   ya   da   antagonisti   protokolü ile   tedavi   edilmiş   ve   ovaryan   stimülasyon   rekombinant ya    da    üriner    gonadotropinler    ile    gerçekleştirilmiştir. Siklusların      çoğunda      tek      embriyo      transferi      (SET) uygulanmış,   ikiden   fazla   embriyo   transferi   hiçbir   zaman gerçekleştirilmemiştir.   Embriyo   transferi   2-3.   gün   ya   da blastokist    aşamasında    yapılmıştır.    FET    siklusları    doğal siklus         ve         hormon         stimüle         siklus         olarak gerçekleştirilmiştir.   Primer   olarak   oosit   toplanmasından sonra   yapılan   taze   sikluslarla   elde   edilen   canlı   doğum oranı   hesaplanmıştır.   Bütün   embriyoların   dondurulduğu ve   taze   embriyonun   yer   almadığı   sikluslar   analize   dahil edilmemiştir. 2007-2013      yılları      arasında      İsveç’te      tedavi      gören hastaların   Q-IVF   verileri   İsveç   Ulusal   Hasta   Kayıtları   ile karşılaştırılmıştır.    Bu    kayıtlar    1964    yılında    başlatılmış, 1987’de   kapsamlı   hale   gelmiş   ve   2011’de   yasal   olmuştur. OHSS    ve    tromboembolik    olaylar    için    ICD-10    kodları kullanılmıştır.      Çalışmada      hospitalizasyon      gerektiren OHSS        hastaları        değerlendirmede        kullanılmıştır. Toplanan   oosit   sayısı   ile   ciddi   OHSS   gelişme   insidansı arasındaki ilişkiye dair veri toplanmıştır. Toplanan   oosit   sayısı   ile   canlı   doğum   oranı,   aspirasyon başına   kümülatif   canlı   doğum   oranı   ve   komplikasyonlar arasındaki    ilişkiyi    araştırmak    için    her    kadın    için    genel tahmin   denklemi   (GEE)   kullanılmıştır.   Taze   siklus   sonrası canlı    doğum    ve    taze    ile    FET    siklus    sonrası    kümülatif doğum    için    %95    güven    aralığında    odds    ratio    (OR) hesaplanmıştır.   Ayrıca   taze   siklus   sonrası   gelişen   OHSS için de OR hesaplanmıştır. Çalışma     boyunca     2007-2013     yılları     arasında     39.387 hastadan   oosit   toplanmış   ve   77.956   taze   IVF   prosedürü gerçekleştirilmiştir.   2007-2014   yılları   arasında   toplanan oositler   ile   36.270   FET   siklus   gerçekleştirilmiştir.   Hasta ve siklus özellikleri Tablo 1’ de özetlenmiştir. Toplanan    oosit    medyan    sayısı    9    olarak    alınmış    ve toplanan oositlerin dağılımı Şekil 1 ’de gösterilmiştir.
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
IVF Sırasında Toplanan Oosit Sayısı: Etkinlik ve Güvenlik Arasındaki Denge
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Tablo    2 ‘de    toplanan    oosit    sayısının    basit    ve    çok    değişkenli    GEE    analizi    ile    elde    edilen    sonuçlar    gösterilmiştir.    Canlı doğumla   önemli   ölçüde   ilişkili   eş   değişkenler   tabloda   verilmiştir.   Çok   değişkenli   analiz   sonuçları   ile   basit   analiz   arasında çok   az   fark   bulunmuştur.   Anne   yaşı,   başarısız   siklus   öyküsü   ve   ICSI   canlı   doğum   oranını   negatif   etkilerken,   verilen   tedavi süresi   ve   IVF   çocuğu   varlığı   pozitif   etkilemiştir.   Taze   sikluslarda   canlı   doğum   oranı   11   oosite   kadar   artmış   ve   oran   %30,3 olarak   bulunmuştur.   Taze   ve   FET   sikluslarda   aspirasyon   başına   kümülatif   doğum   oranı      ise   20   oosite   kadar   artmış   ve   oran %45,8 e ulaşmıştır. Taze   sikluslarda   oosit   sayısının   artması   ile   canlı   doğum   oranı   da   artmış   ve   11-19   oosit   arasında   plato   çizmiştir.   Fazla sayıda toplanan oosit sayısının canlı doğum oranında hafif bir azalmaya neden olduğu görülmüştür. Ciddi   OHSS   gelişen   hasta   sayısı   371   (%0,5)   olarak   bulunmuştur.   Şekil   3   te   OHSS   insidansının   toplanan   oosit   sayısı   ile arttığı gösterilmiştir. 18 oositte insidans %1 iken, 25 oosit toplanmasıyla %2,5'e ulaşmıştır. Şekil   5' de   erken   ve   geç   OHSS   dağılımı   gösterilmiştir.   15   ten   az   oosit   toplandığında   erken   ve   geç   OHSS   eşit   oranda gözlenirken,   erken   OHSS'nin   15   oositten   fazla   toplandığında   daha   yaygın   görüldüğü   gözlenmiştir.   Şiddetli   OHSS   olan   371 olgunun 171 inde (%46,1) canlı doğum görülmüştür.
Şekil   3:    Elde   edilen   oosit   sayısı   ile   ilişkili   OHSS   yüzdesi. Gerçek ve öngörülen değerler verilmiştir.
Şekil    5.     Elde    edilen    oosit    sayısına    göre    (kategorize edilmiş) erken ve geç OHSS insidanları.
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
IVF Sırasında Toplanan Oosit Sayısı: Etkinlik ve Güvenlik Arasındaki Denge
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Çalışmada   tromboembolik   olay   gelişen   hasta   sayısı   ise   14   olarak   bulunmuştur.   Tromboembolik   olay   15   ve   üstü   oosit sayılarında   meydana   gelmiştir.   Oosit   sayısının   10   dan   az   olduğu   grupta   insidans   5/44312   (%0,01);   10-14   oositin   olduğu grupta   2/20287   (%0,005);   15-19   oositin   olduğu   grupta   5/8919   (%0,06);   ve   20   den   fazla   oositin   olduğu   grupta   ise   4/3898 (%0,08) olarak bulunmuştur (Şekil 6).  14 olgunun 8 i ise canlı doğum ile sonuçlanmıştır. Bu   çalışmanın   temel   bulguları      taze   sikluslarda   11   e   kadar   oosit   toplanması   durumunda   canlı   doğum   oranının   arttığı,   en az   20   oosit   toplanması   ile   aspirasyon   başına   kümülatif   doğum   oranının   dengelendiğidir.   Aynı   zamanda   toplanan   oosit sayısının   18'den   fazla   olması   ile   ciddi   OHSS   oranının   arttığı   gösterilmiştir.   Dolayısıyla   hasta   güvenliği   ile   tedavinin   etkinliği arasında   ciddi   bir   denge   olduğu   gösterilmiştir.   Bu   nedenle   tüm   embriyoların   dondurulması   ve   taze   sikluslarla   embriyo transferinden kaçınılması düşünülmelidir. Tromboembolik olaylar ise 15 ve üstü oosit toplandığında gözlenmiştir. Çalışmanın   kısıtlılığı   tüm   FET   sikluslarının   çalışmaya   dahil   edilememiş   olmasıdır.   Bazı   embriyolar   dondurulmuş   bir   şekilde halen   saklanmaktadır   .Diğer   bir   kısıtlılık   ise   ciddi   OHSS   olgularından   bazılarının   ayakta   tedavi   edilmiş   olması   ve   bu nedenle İsveç Ulusal Hasta Kayıtlarında yer almamasıdır. Sonuç   olarak;   IVF   stimülasyonunun   güvenilirliği   ve   etkinliği   ile   oosit   sayısının   ilişkisi   hassas   bir   konudur.   Sonuçlara bakıldığında   18   oositin   kümülatif   canlı   doğum   için   optimal   olduğu   ve   aynı   zamanda   ciddi   OHSS   gelişiminden   de   makul düzeyde   koruma   sağladığı   görülmüştür.   Bu   dengenin   oluşturulması   amacıyla   IVF   öncesi   hastalar   ve   doktorları   bu   konu üzerine tartışmalıdır.
Şekil 6. Elde edilen oosit sayısına göre (kategorize edilmiş) tromboembolik olaylar.
Uyuyan Foleküllerin Aktivasyonu: Prematür Over Yetmezliği İçin Yeni Bir Tedavi mi?
Çeviri-Özet: Uzm. Dr. Adile Yeşim Aydemir Bülent  ve Prof. Dr. Ülkü Özmen Bülent Ecevit Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Zonguldak
Derlemenin   Amacı:      Prematür   over   yetmezliği   (POY) 40   yaşından   önce   amenore   görülmesi   ile   teşhis   edilir. POY          hastalarının          overlerindeki          foliküllerin tükenmesinden   dolayı   yumurta   donasyonu   tek   tedavi seçeneğidir.     POY     hastalarında     menstrüel     siklusun durmasına      rağmen      bazı      hastaların      overlerinde rezidüel      uyuyan      foliküller      bulunmaktadır.      Yakın zamanda,    rezidüel    uyuyan    folikülleri    aktive    ederek POY   hastalarında   gebelik   oluşturmayı   sağlayan   in   vitro aktivasyon     (IVA)     olarak     adlandırdığımız     yeni     bir infertilite     tedavi     yöntemi     geliştirdik.     Burada     POY hastalarında   yeni   bir   infertilite   tedavisi   olarak      IVA’nın     potansiyelini gösteren verileri özetleyeceğiz. Son   Bulgular:      Genetiği   değiştirilmiş   fare   çalışmaları göstermiştir   ki:   fosfotidilinositol-3-   kinaz-AKT-forkhead box     O3     yolağının     aktivasyonu     uyuyan     primordial folikülleri     aktive     etmektedir.     In     vitro     kültürlerde, kemirgen    ve    insan    overlerinde    fosfotaz    ve    tensin homolog     inhibitörlerinin,          fosfotidilinositol-3-kinaz aktivatörlerinin    uyuyan    primordiyal    folikülleri    aktive ettikleri      gösterilmiştir.      Sonraki      çalışmalar      over fragmantasyonunun   Hippo   sinyal   yolağını   baskılayarak over   folikül   gelişimine   yol   açtığını   saptamıştır.   Bu   iki metodun    IVA    girişiminde    birleştirilmesinin    ve    over dokularının    oto    transplantasyonunun    ardından    POY hastalarında     başarılı     folikül     gelişimi     ve     gebelikler raporlanmıştır.      Hali      hazırda      iki      sağlıklı      bebek doğurtulmuş, ayrıca iki gebelik de elde edilmiştir. Özet:    Rezidüel    folikülleri    bulunan    POY    hastalarında IVA tedavisi potansiyel bir infertilite tedavisidir. Anahtar     Kelimeler:     İn-vitro     aktivasyon,     infertilite tedavisi, prematür over yetmezliği
Giriş:      Prematür   Over   Yetmezliği   (POY)   40   yaşının   altındaki kadınlarda   overlerdeki   foliküllerin   hızlı   bir   şekilde   azalıp   geriye hiç    ya    da    çok    az    rezidüel    folikül    kalmasının    görüldüğü    bir hastalıktır 1 .      Rezidüel      folikül      sayısı      eşik      değerin      altına düştüğünde    (1000’den    az),    foliküllerin    düzenli    aktivasyonu gerçekleşmez,     ovülasyon     için     gelişmekte     olan     foliküllerin seçimi   durur,   bu   durum   anovulasyona   ve   amenoreye   yol   açar. POY,      otoimmün   over   hasarı   ya   da   X   kromozomu,   otozomlar, ve   farklı   spesifik   genlerin   yol   açtığı   genetik   bozukluklara   bağlı olarak   kadınların   %1’inde   görülür 2 .   Ayrıca,   over   cerrahisini   de içeren     iyatrojenik     faktörler,     radyasyon,     ve     kemoterapotik girişimler   de   POY’a   yol   açabilir.   POY   hastalarının   erken   yaşta spontan     ovulasyonları     durduğu     için     geleneksel     infertilite tedavilerine   dirençlidirler.   Günümüzde,   her   ne   kadar   kanser hastalarında   germ   hücrelerine   zarar   veren   kemo-radyoterapi tedavisinden    önce    over    dokusunun    dondurulması,    matür oosit   ve   embriyo   elde   edilebilmesi,   bu   hastalar   için   potansiyel seçenekler     olsa     da,     POY     hastalarındaki     en     etkili     tedavi yöntemi      genç      kadınlardan      elde      edilen      donor      oosit kullanılmasıyla   yapılan   IVF   ve   embriyo   transferidir   (IVF-ET) 3-4 . Bazı   POY   hastalarının   overlerinde   değişik   miktarlarda   rezidüel uyuyan       folikül       bulunmasına       rağmen       bu       foliküllerin kendiliğinden     büyümesi     zordur.     Dolayısıyla     bu     hastaların kendi    yumurtalarıyla    gebelik    oluşması    zayıf    bir    ihtimaldir. Yakınlarda   POY   hastalarının   rezidüel   uyuyan   foliküllerini   yapay olarak    aktive    edip,    kendi    yumurtalarını    kullanarak    gebelik oluşmasına    imkân    tanıyan,        in    vitro    aktivasyon    (IVA)    adını verdiğimiz   yeni   bir   infertilite   tedavisi   geliştirdik.   Bu   derlemede POY    hastalarında    yeni    bir    tedavi    olan    IVA’nın    potansiyel kullanımını özetleyeceğiz. Uyuyan Primordiyal Foliküllerin Aktivasyonu Primordiyal     foliküller     overde     uyur     haldedir.     Primordiyal foliküllerin    uyur    halden    aktive    hale    geçmesinde    kit    ligand, lösemi    inhibitör    faktör,    temel    fibroblast    büyüme    faktörü, keratinosit   büyüme   faktörü   gibi   intraovaryen   faktörlerin   etkili olduğu   gösterilmiştir 5 .   Büyük   miktarda   uyuyan   foliküllerden nasıl    sadece    belirli    sayıda    folikülün    aktive    olduğunun    tam mekanizması     hala     bilinmese     de,     yeni     çalışmalar     uyuyan primordiyal     foliküllerin     aktivasyonunda     hücre     içi     sinyal mekanizmalarının önemli olduğunun göstermişlerdir 6 . Transgenetik    hayvan    çalışmaları    yapılırken,    çeşitli    hücre    içi sinyal         sistemlerinin         arasında,         primordiyal         folikül aktivasyonunda   rol   alan   fosfotidilinositol-3-kinaz   (PI3K)   -   Akt-
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
Uyuyan Foleküllerin Aktivasyonu: Prematür Over Yetmezliği İçin Yeni Bir Tedavi mi?
forkhead     box     (FOXO3)     yolağının     önemi     yeterince vurgulanmamıştır.     Kit     ligandı     benzer     tirozin     kinaz reseptörü   c-kit’e   bağlanır,      PI3K’ı   uyarır,   bu   uyarı   lipid ikincil    haberci    olan    PIP2    (fosfatidilinositol 4-5     bifosfat)’ı PIP3       (fosfatidilinositol 3-4-5        trifosfat)’a       dönüştürür. Sonrasında    PIP3,    fosfatidilinositol    -    bağımlı    kinaz    1 (PDK1)’ı     uyarır,     bunu     AKT     aktivasyonu     izler.     AKT’ın nükleusa     translokasyonu     bir     transkripsiyonel     faktör olan   FOXO3’nin   aktivitesini   engeller.   Fosfataz   ve   tensin homolog    (    PTEN)    bu    yolağı    PIP3’ü    PIP2’ye    defosforile ederek tersine regüle eder 7 . FOXO3     eksik     farede     tüm     uyuyan     foliküller     erken neonatal    evrede    aktive    olurlar    ve    erken    hayatta    POY fenotipine     benzer     şekilde     over     folikülleri     tükenir 8 . Benzer    fenotipler    oosit    spesifik    PTEN    delesyonu    olan mutant    farede    de    gösterilmiştir 9 .    Ayrıca,    erişkin    fare oositinde    PTEN    delesyonunun,    AKT    fosforilasyonu    ve FOXO3    proteinlerinin    nükleer    eksportunu    uyardığı    ve primordiyal folikülleri aktive ettiği gözlenmiştir 10 . Rapamisin   memeli   hedefi   (mTOR),   yapısal   olarak   farklı iki   kompleks   olan   mTORC1   ve   mTORC2’nin   katalitik   alt birimidir.   Rapamisin   hassas   mTORC1   hücre   büyümesini ve   çoğalmasını   desteklerken,   mTORC1   aktivitesi   tuberöz skleröz    komplex    (Tsc)    1    ve    2    kompleksleri    tarafından baskılanır 11 .    Overlerinde    Ts1    ya    da    Tsc2    genleri    eksik olan       farelerin       kullanıldığı       çalışmalarda,       uyuyan primordiyal     foliküllerin     kendiliğinden     aktive     olduğu saptanmıştır 12-13 .         Ayrıca         mTOR         aktivatörlerinin primordiyal     folikül     aktivasyonunu     desteklediği 14      ve sekonder     folikül     gelişimini     uyardığı     gösterilmiştir 15 . İlginç   olarak   tek   mutasyonlu   farelerle   kıyaslandığında, Tsc1   ve   PTEN’in   ikisinin   de   delesyonu   primordiyal   folikül aktivasyonunu     sinerjik     olarak     güçlendirmiştir 13 .     Bu bulgular          primordiyal          folikül          uyku          halinin düzenlenmesinde       PIP3K-AKT       ve       mTOR1       sinyal yolaklarının       esansiyel       ve       ortak       rolüne       işaret etmektedir 16 . Primordiyal   foliküllerin   aktivasyonunda   rolü   olan   çeşitli over    içi    faktörler,    çoğunlukla    ortak    hücre    içi    sinyal yolaklarında    birleşmektedirler.    Buradan    yola    çıkarak hücre   içi   sinyal   yolaklarının   fonksiyonlarına   farmakolojik olarak   müdahale   ederek   uyuyan   primordiyal   folikülleri aktive      etmeyi      denedik.      Kemirgen      overinin      PTEN inhibitörü    ve    PI3K-uyarıcı    fosfopeptid    ile    kısa    dönem kültürü,   uyuyan   primordiyal   foliküllerin   AKT   aktivitesinin artmasına   bağlı   olarak   aktive   olmasına   ve   primordiyal oositlerde      FOXO3’ün   nükleer   dışlanmasına   yol   açabilir. Ooferektomize   fare   konağın   böbrek   kapsülünün   altına aktive    overlerin    transplantının    ardından,    primordiyal foliküller   preovulatuar   evreye   gelişmiş,   matür   oositlerde imprint        genlerin        normal        epigenik        paternleri görülmüştür.      IVF-ET      sonrasında      sağlıklı      yavrular doğurtulmuştur 17 .    Uzun    dönem    izlemde    reprodüktif aktivitelerde    anormallik    ve    kronik    hastalıklarda    artış olmamasıyla 18 ,    neslin    normalliği    ispatlanmış,    uyuyan primordiyal   foliküllerin   farmakolojik   olarak   aktivasyonu
POY     hastalarında     matür     oosit     elde     edebilmek     için güvenilir    ve    etkili    bir    yol    olarak    gösterilmiştir.    İnsanda over   korteksinin   PTEN   inhibitörü   ile   in   vitro   tedavisi   de, uyuyan      primordiyal      folikülleri      aktive      etmiştir.      Ağır kombine                immün                yetmezlikli                farede ksenotransplantasyondan      6      ay      sonra      preovulatuar foliküller    geliştirilmiş    ve    human    koryonik    gonadotropin (hCG) uyarımına cevaben matür oosit elde edilebilmiştir 17 . Hippo    Sinyal    Yolağının    Baskılanmasına    Bağlı    Folikül Büyümesinin Uyarımı Polikistik    over    sendromu    bulunan    hastaların    infertilite tedavilerinde   over   wedge   rezeksiyonu   ve   ovaryen   drilling yapılmasının   folikül   gelişimini   teşvik   ettiği   gösterilmiştir. Sterilite      edici      tedavi      alacak      kanser      hastalarında, fertilitenin   korunması   için,   over   kortekslerinin   fragmente edilerek   daha   iyi   dondurma   ve   transfer   işlemi   yapılması sağlanmaktadır.   Fragmente   korteksin   transferi   ise   folikül gelişimi   ile   ilişkilendirilmiştir.   Bu   uygulamalarda   ortak   bir müdahale        yöntemi        kullanılmıştır,        over        korteksi hasarlanmış,    folikül    gelişiminin    indüklenmesi    mekanik gerilimin    değiştirilmesine    bağlanmıştır.    Bu    hipotezi    test etmek   için   kemirgen   overini   3   parçaya   ayırdık   ve   bunları erişkin    konak    böbrek    kapsülü    altına    transplante    ettik. İntakt     çift     overle     karşılaştırıldığında,     sekonder     folikül gelişimine   bağlı   olarak   fragmente   olan   overlerin   ağırlığı daha çok artmıştı 19 . Hippo    sinyal    yolağı    hücre    proliferasyonunu    ve    organ boyutlarını   belirlemeyi   kontrol   etmekte   önemli   bir   hücre içi      sinyal      sistemidir      ve      çok      hücreli      hayvanlarda bulunmaktadır 20-22 .        Hippo        sinyal        yolağı        anahtar transkripsiyonel    koaktivatörleri,    Yes-    associated    protein (YAP)   ve   TAZ   (   transcriptional   coactivator   with   PDZ-binding motif)      fosforile   ve   inaktive   ederek   nükleer   eksportasyonu yapan,    bir    serin/tronin    kinaz    kaskadında    çalışan    birçok negatif    büyüme    faktöründen    oluşmaktadır.    Dolayısıyla Hippo             sinyalizasyonunun             bozulması             YAP fosforilasyonunda    önce    azalmaya,    ardından    da    nükleer YAP        seviyelerinin        artmasına        yol        açar.        TEAD transkripsiyonel         faktörleri         (transcription         factors containing       the       TEA/ATTS       DNA       binding       domain) beraberliğinde     nükleer     YAP,          birçok     CCN     büyüme faktörünü    ve    baculoviral    inhibitors    of    apoptosis    repeat containing   (BIRC)   apopitoz   inhibitörlerini   indüklemektedir. CCN   ve   BIRC   proteinleri   hücre   büyümesini,   sağ   kalımını   ve çoğalmasını      sağlarlar 20 .      Hippo      sinyal      yolağı      hücre adezyonunu,     şeklini     ve     kutuplaşmasını     kontrol     eden upstream       bileşenlerin       olduğu       bir       ağ       tarafından düzenlenmektedir 23 .     Aktin,     önemli     hücresel     süreçleri devam       ettirmek       için       mikrofilamentler       oluşturan multifonksiyonel   bir   proteindir.   Globuler   aktinin   (G-   aktin) filamentöz     forma     (F-aktin)     polimerizasyonundaki     hızlı değişiklikler,    hücre    adezyonuna,    şeklin    korunmasına    ve harekete   aracılık   eder.   Hippo   sinyalizasyonu   bozulan   ve eşlik   eden   nükleer   YAP   birikiminde,   stres   fibrillerinde   F- aktin formasyonu gösterilmiştir 24 .
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
Uyuyan Foleküllerin Aktivasyonu: Prematür Over Yetmezliği İçin Yeni Bir Tedavi mi?
Kemirgen   ve   insan   overinde,   over   foliküllerinde   anahtar Hippo    sinyal    genlerinin    (YAP,    TAZ,    MST1/2,    SAV1,    ve LATS1/2)    ekspresyonlarının    farklı    evrelerde    olduğunu bulduk 19 .   Ayrıca,   overin   fragmente   edilmesinin   G-aktinin F-aktine   polimerizasyonunda   geçici   bir   artışı,   fosfo-YAP seviyelerinde    azalmayı,    nükleer    YAP    lokalizasyonunda artışını       indükleyerek       downstream       CCN       büyüme faktörlerinin     ve     BIRC     apopitoz     inhibitörlerinin     up- regülasyonuna yol açtığını gösterdik 19 . Kemirgenlerin      overlerinin      aktin      polimerizasyonunu destekleyen   bir   siklik   peptid   olan   Jasplakinolide   ile   ya   da aktin   polimerizasyonunu   destekleyen,   G-aktinin   F-aktine konversiyonunu      arttıran      ve      nükleer      YAP’ı      arttırıp downstream   CCN   büyüme   faktörlerini   eksprese   eden   bir foliküler     sıvı     bileşeni     ile     tedavi     edilmesi,     folikülü geliştirmektedir 25 .   Ayrıca,   YAP   ve   TEAD   transkripsiyonel faktörlerini   arasındaki   etkileşimi   inhibe   edebilen   küçük bir     molekül     olan     verteporfin     kullanarak,     overyen fragmantasyonun   indüklediği   folikül   gelişiminde   YAP’ın önemli    rolünü    gösterdik 26 .    İnsanda,    çözülmüş    insan kortikal    şeritlerinin    küçük    küplere    parçalanmasından sonra,      CCN      büyüme      faktörleri      over      korteksinde artmakta 19 ,   bu   da   CCN   büyüme   faktörlerinin   over   folikül gelişimindeki esansiyel rölüne işaret etmektedir. Poy   Hastalarında   Yeni   Bir   İnfertilite   Tedavisi   Olarak In Vitro Aktivasyon Overyen     foliküllerin     tükenmesine     bağlı     anovulasyon görülen   POY   hastalarında   gebe   kalma   şansı   düşüktür. Aslında     kontrollü     çalışmalarda     sadece     %1.5     gebelik oranı   saptanmıştır 27 .   Ayrıca   358   genç   POY   hastasının   13 yıl    boyunca    gözlemlendiği    geniş    kohort    çalışmasında (tanı    yaşı    26.6    ±    7.9)    spontan    gebelik    %4.4    oranında saptanmıştır 28 .     Dolayısıyla     yumurta     donasyonu     POY hastalarında           infertilite           tedavisinde           sıklıkla kullanılmaktadır. POY     hastaların     için     çeşitli     hormon     ve     ovulasyon indüksiyonu       tedavileri       önerilmesine       rağmen       bu infertilite    tedavileri    kısıtlı    başarıya    sahiptir.    Dolayısıyla POY   hastalarının   kendi   yumurtaları   kullanılarak   gebelik oluşmasını     sağlayan     yeni     bir     infertilite     metodunun geliştirilmesi    beklenmektedir.    Bizim    temel    ve    pratiğe uygulanabilir     çalışmalarımızda,     PI3K     aktivatörleri     ile tedavi,      kemirgen      ve      insan      uyuyan      primordiyal foliküllerini     PI3K-AKT-FOXO3     yolarını     aktive     ederek stimüle    etmiştir 17-19 .    Dahası,    overyen    fragmantasyon Hippo   sinyal   yolağını   bozarak   fare   ve   insanda   sekonder folikül    oluşumunu    desteklemiştir 19 .    Bu    bulgular,    POY hastalarında,       uyuyan       primordiyal       ve       frenlenmiş sekonder   /   preantral   foliküllerin   büyümeye   başlaması   / devam    etmesini    aktive    eden    yeni    bir    tedavi    olan    IVA girişimini geliştirmenin temelini oluşturur.
IVA’nın   güvenilirliği   bizim 17    ve   diğer 18    gruplar   tarafından teyit    edildikten    sonra,    etik    komiteden    ve    hastalardan alınan     bilgilendirilmiş     yazılı     olur     ile     beraber,     POY hastalarına   bu   tekniği   ve   ardından   IVF-ET   uyguladık   (Şekil 1) 19 .     PI3K     aktivatörleri     uyuyan     primordiyal     folikülleri stimüle   ettiğinden,   over   fragmantasyonu   sekonder   folikül büyümesini   uyardığından,   POY   hastalarının   overlerindeki rezidüel   folikülleri   aktive   etmek   için   over   fragmantasyonu ve      PI3K      aktivatör      tedavisi      kombine      edildi 19 .      POY hastalarının    bir    ya    da    iki    overi    laparoskopik    cerrahi    ile çıkarıldı.          Fallop          tüpleri          sonrasında          ovaryen transplantasyon     yeri     olarak     kullanılacağından     cerrah fallop     tüplerine     zarar     vermeden     dikkatlice     overleri çıkarmalıdır.   POY   overlerinin   çevresinde   kan   akımı   zayıf olduğundan      genellikle            elektrokoterizasyonla      geniş hemostaza              ihtiyaç              duyulmadan              overler çıkarılabilmektedir. Rezidüel    foliküllerin    bulunduğu    over    korteksleri    hemen medulladan   ayrıldı,   ardından   küçük   şeritlere   (0.5-1   x   0.5-1 cm,    1-2    mm    kalınlıkta)    parçalandı 19 .    Over    dokusunun kriyoprezervasonu    için    vitrifikasyon    metodu    kullanıldı 29 . POY   hastalarının   over   kortekslerindeki   rezidüel   folikülleri tanımak   için   kriyoprezervasyon   öncesi   her   kortikal   şerit volumünün   %10-20’si   histoloji   inceleme   için   ayrıldı.   Daha önceki     çalışmalarda     rezidüel     folikülleri     bulunmayan hastaların       (n=17/37)              hiçbirinde       transplantasyon sonrasında     1     yıl     içinde     histolojik     analizlerde     folikül gelişimi        gösterilemediğinden,        rezidüel        foliküllerin histolojik   değerlendirilmesi   IVA   tedavisinde   başarılı   folikül büyümesini           öngörmesi           açısından           etkindir 29 . Kriyoprezervasyonun   IVA   için   elzem   olmamakla   beraber faydası    vardır.    POY    hastalarında    rezidüel    folikül    sayısı yaşla    beraber    azalmaktadır 30 .    POY’un    erken    evrelerinde eğer   bir   over   dondurulursa   hasta   over   transplantasyonu amacıyla   ikinci   cerrahi   için   karar   vermeden   önce   ek   olarak girişimsel    olmayan    infertilite    tedavilerini    alabilir.    Ayrıca kriyoprezervasyon   ototransplantasyon   kararını   vermeden önce      rezidüel      folikül      varlığını      değerlendirmek      için yapılacak   olan   histolojik   inceleme   için   yeterli   zamanı   da sağlar. Donmuş   over   şeritleri   sonrasında   çözdürülür   ve   1-2   mm boyutunda    küçük    küplere    ayrılır.    Bu    over    küpleri    PI3K aktivatörleri    ile    2    gün    in    vitro    kültüre    konur 19 .    Kültür sonrası   over   dokuları   yıkanır   ve   laparoskopik   cerrahi   ile Fallop    tüplerinin    seroza    altına    otolog    transplantasyonu yapılır.   Fallop   tüplerinin   serozasının   altı   salin   enjeksiyon ile    şişirilir    ve    ardından    seroza    kesilir.    Over    küplerini yerleştirmek   için   seroza   ve   fallop   tüpü   arasında   bir   boşluk oluşturulur.    Ortalama    20-80    over    küpü    her    iki    Fallop tüpünün   serozasının   altına   yerleştirilir,   insizyon   hattından over   küpü   kaybını   engellemek   için   seroza   sütüre   edilerek ya    da    okside    rejenere    selüloz    kullanılarak    kapatılır 19-29 . Kanlanması    iyi    olduğundan,    transvajinal    ultrason    izlemi
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
Meme kanserli hastalarda kontrollü overyan stimülasyon nasıl yapılmalı?
Uyuyan Foleküllerin Aktivasyonu: Prematür Over Yetmezliği İçin Yeni Bir Tedavi mi?
açısından   uygun   olduğundan   ve   IVF-ET   için   oosit   toplama   işlemi   için   kolaylık   sağladığından   bu   transplantasyon   yeri seçilmiştir. Over    küplerinin    otolog    transplantasyon    sonrası,    folikül    gelişimi    haftalık    ya    da    haftada    iki    kez    serum    östrojen    ve gonadotropin   ölçümleri   ile   ve   gelişmekte   olan   antral   folikülleri   saptayabilmek   için   transvajinal   ultrason   ile   takip   edildi. POY    hastalarında    rezidüel    foliküllerin    ekzojen    gonadotropin    stimülasyonuna    cevabının    artması 30     ve    folikül    gelişimi esnasında    oluşabilecek    erken    luteinizasyonu    engellemek    için,    endojen    gonadotropinlerin    baskılanmasının    önemli olduğu   düşünüldü.   Eksojen   gonadotropin   stimülasyonundan   önce   yükselmiş   endojen   gonadotropinleri   baskılamak   için hastalar   GnRH   agonistleri   ve   östrojen   ile   tedavi   edildi 19-29 .   Folikül   gelişimi   günlük   rekombinant   FSH   enjeksiyonları   ile stimüle   edildi.   Bazı   olgularda   prematür   LH   yükselmesini   engellemek   için   GnRH   antagonisti   setrorelix   asetat   kullanıldı. Foliküller   matür   olduğunda   oosit   matürasyonu   hCG   ile   tetiklendi.   Otuz   altı   saat   sonra   transvajinal   ultrason   eşliğinde oositler   toplandı   ve   IVF   yapıldı 19-29 .   Rezidüel   folikülü   bulunan   hastaların   %50’sinde   foliküler   büyüme   bulundu.   Bazı olgularda   transplantasyon   sonrası   haftalar   ya   da   birkaç   ay   içinde,   Hippo   sinyal   yolağının   bozulmasına   cevaben   rezidüel sekonder   folikül   büyümesine   bağlı   olduğu   düşünülen,   preovulatuar   foliküller   gözlendi 19 .   Tam   tersine   bazı   preovulatuar foliküller    muhtemelen    uyuyan    primordiyal    foliküllerin    aktivasyonuna    bağlı    olarak    6    ay    ya    da    daha    uzun    zaman sonrasında   saptandı 17 .   IVF   ve   embriyo   transferi   sonrasında   serum   HCG’ye   göre   üç   gebelik   elde   edildi.   Bir   gebeliğin   abort olmasından   sonra   ilki   şu   an   3   yaşından   büyük   olan   iki   sağlıklı   IVA   bebeği   doğdu.   Diğer   iki   merkez   tarafından   başka   iki gebelik de elde edilebilmiştir 31 . Sonuç IVA   girişimi   POY   hastalarında   kendi   genetik   çocuklarına   sahip   olmak   için   yeni   bir   infertilite   tedavisi   stratejisidir 31 .   Ayrıca yaşlanan   ve   kanser   sonrası   hayatta   kalan   düşük   over   rezervi   olan   kadınlarda   da   etkin   bir   infertilite   tedavisi   olabilir.      IVA tedavisinin   matür   oosit   sayısını   arttırma   potansiyeli   bulunduğunu   fakat   yaşa   bağlı   oosit   kalitesini   değiştiremediğini belirtmekte   fayda   vardır.   Bu   gözlemler   klinik   olarak   önemli   olmakla   beraber,   POY   hastalarında   spontan   menstrüel siklusun    düzelmesi    ve    ardından    oluşan    gebelikler    raporlanmıştır 28 .    Dolayısıyla    IVA’nın    geniş    klinik    kullanımını önermeden önce kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. IVA’nın   etkinliğini   arttırmak   için   birinci   cerrahi   olan   ooferektomi   öncesinde   overlerde   rezidüel   folikül   varlığını   araştırmak için   girişimsel   olmayan   bir   metot   geliştirilmelidir.   Başlangıç   POY   tanısından   IVA   tedavisi   yapılmasına   kadar   geçen   sürenin kısalığı     geçerli     bir     parametre     olsa     da 29 ,     daha     duyarlı     ve     özgün     belirteçler     bulunmalıdır.     Over     dokusunun transplantasyonunda   çok   miktarda   ovaryen   folikül   kaybolduğu   için,   over   dokusunun   kriyoprezervasyonunu   iyileştirecek ve   transplante   edilen   over   dokularının   neovaskülarizasyonunu   destekleyecek   metotlar   geliştirip   bu   kaybı   azaltmak önemlidir. İn   vitro   aktivasyon   şeması.   Laparoskopik   cerrahi ile   POY   hastalarının   bir   ya   da   iki   overi   alındı   ve vitrifikasyon    öncesinde    kortikal    şeritlere    ayrıldı. Rezidüel    folikülleri    saptamak    amacıyla    ovaryen kortekslerin        küçük        bir        kısmı        kullanıldı. Dondurulmuş    over    dokuları    çözüldükten    sonra ovaryen    şeritler    1-2    mm’lik    küplere    fragmante edildi    ve    2    gün    PI3K    stimülatörleri    ile    kültüre edildi.      Kültür      sonrasında      küpler      yıkandı      ve laparoskopik       cerrahi       ile       Fallop       tüplerinin serozasının    altına    ototransplante    edildi.    Folikül gelişimi     FSH     ile     desteklendi.     Antral     foliküller preovulatuar   döneme   ulaştığında,   matür   oositler toplandı     hastanın     eşinin     spermi     ile     in     vitro döllendi, sonrasında embriyo transferi yapıldı. Referansları ile tüm makaleyi indirmek için tıklayınız
TSRM BLAST www.tsrm.org.tr Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği
TSRM BLAST
TSRM BLAST  Üreme Sağlığı ve İnfertilite Derneği    0312 436 3434     http://www.tsrm.org.tr
TSRM 2018