AZOSPERMİ
Semende hiç sperm bulunmaması anlamına gelen azospermi tüm erkeklerin %1’inde, infertilite (kısırlık) problemi olan erkeklerin ise %15’inde görülür. Semende çok az sayıda sperm bulunan ağır oligospermi ile azosperminin birbirinden ayırt edilmesi çok önemlidir, çünkü ağır oligospermide semenin santrifüje edilmesiyle elde edilebilecek az sayıdaki spermin mikroenjeksiyon için kullanımı mümkün olabilir ve böylece ilave testlere veya sperm elde etme girişimlerine gerek kalmayabilir. Bu amaçla Dünya Sağlık Örgütü en az iki semen örneğinde santrifüj sonrası çökeltinin mikroskopik incelemesi yapılmadan azospermi tanısı koyulamayacağını belirtmiştir. Azospermik erkeklerin çoğunda sorun sperm taşıyıcı kanallar açık olduğu halde testislerde olgun sperm üretiminin yeterli düzeyde olmamasıdır (nonobstrüktif azospermi).Testis yetmezliği olarak adlandırılabilen bu durum ya testislerin kendisindeki kusurlara veya testisleri sperm yapımı için uyaran hormonların salgılandığı hipofiz bezine ait hastalıklara bağlı olabilmektedir. Hastaların yaklaşık %15'inde azosperminin nedeni testislerde üretim kusuru değil, üretilen olgun spermlerin boşaltıcı kanallar aracılığıyla vücut dışına atılma sürecindedir (obstrüktif azospermi).
Azospermik erkeğin incelenmesi
Azospermi tanısı koyulan erkeklerde detaylı bir özgeçmiş alınarak, fizik muayene yapılmalı ve gerekli laboratuar tetkikleriyle azosperminin nedeni bulunmalıdır. Azospermik erkek değerlendirilirken yapılması gereken temel testler FSH ve testosteron hormonlarının düzeylerinin tayin edilmesidir.
Fizik muayenede vas deferens isimli toplayıcı kanalların varlığı kontrol edilmelidir. Doğuştan iki taraflı vas deferens yokluğu olan hastalarda bu duruma doğumsal böbrek kusurları eşlik edebileceği için ultrasonografi ile böbrekler kontrol edilmelidir. Bunun yanında vas deferens yokluğu olan erkeklerin üçte ikisinde kistik fibroz hastalığına neden olabilecek bir gen kusuru vardır (CFTR mutasyonu). Eğer anne adayı da bu mutasyonu taşıyorsa doğacak çocuğun kistik fibroz olması mümkün olduğundan anne adayında CFTR mutasyonu taranması önerilmelidir. Bu hastalarda testislerde sperm üretimi normaldir ve PESA, TESA veya TESE (yöntemler ikinci bölümde detaylı olarak açıklanmıştır) ile sperm elde edilebilmektedir.
Fizik muayene sırasında dikkat edilmesi gereken ikinci nokta ise testislerin büyüklüğüdür. Eğer testisler normalden küçük (atrofik) ise sorunun kaynağı başlangıçta yapılan hormonal testler ile belirlenebilir. Atrofik testislere yüksek FSH ve normal ya da düşük testosteron düzeyi eşlik ediyorsa sorun aslen testislerdedir.
Primer testis yetmezliği olarak adlandırılan bu duruma kromozom kusurları eşlik edebileceği için genetik inceleme önerilmelidir. Azospermik erkeklerde yapılması gereken genetik incelemelerden ilerleyen bölümde detaylı olarak bahsedilecektir. Atrofik testislerle beraber FSH ve testosteron düzeyleri de düşükse hipogonadotropik hipogonadizm olarak adlandırılan durum mevcuttur. Bu hastaların LH hormonu düzeyi de düşük olabilir. Hipogonadotropik hipogonadizmin nedeni hipotalamus veya hipofiz bezlerine ait kusurlardır. Bu kusurlar doğumsal olabileceği gibi (Kallmann sendromu) hipofiz bezinde sonradan gelişen tümörler de olabilir ve bu durumu aydınlatmak için prolaktin ölçümü ve hipofiz görüntülemesi gerekir.
Vas deferensler ve testis büyüklüğü normal olduğunda azosperminin nedenini belirlemekte semen hacmi ve serum FSH düzeyi yol göstericidir. Semen hacmi normal olan hastalarda sorun boşaltıcı kanallarda da (obstrüktif azospermi) testislerde sperm üretiminde de olabilir (nonobstrüktif azospermi). Eğer FSH düzeyi normal değerin iki katından daha yüksekse sorun sperm üretimindedir (nonobstrüktif azospermi). Bu durumda testislerde sperm üretiminin ne derece bozuk olduğunu belirlemek için tanısal testis biyopsisi önerenler olsa da tanısal biyopsinin değeri tartışmalıdır. Birinci neden tanısal biyopside mikroenjeksiyon için uygun spermler bulunsa bile gerçek uygulama için tekrar biyopsi yapıldığında sperm bulunacağının garantisi yoktur.
Biyopsi sırasında bulunabilecek spermlerin dondurularak daha sonra kullanımına dair çalışmalar olsa da nonobstrüktif azospermi vakalarında dondurulmuş spermler ile yapılan mikroenjeksiyon işlemi sonrası gebelik oranlarının taze spermlerle elde edilen gebelik oranlarına eş değer olduğu henüz tam olarak kanıtlanmamıştır. Tanısal biyopsi ile ilgili diğer bir sorun da tanısal biyopside sperm bulunamamasının daha sonraki biyopsilerde kesinlikle sperm bulunamayacağı anlamına gelmemesidir. Bir biyopside sperm bulunamadığı için hastalara çocuk sahibi olmalarının mümkün olmadığı söylenmemelidir. Bu nedenle kadının mikroenjeksiyon için hazırladıktan sonra testis biyopsisi yapılması ve sperm bulunduğu takdirde taze spermlerle mikroenjeksiyon yapılması önerilmektedir.
Testis hacmi normal olup FSH düzeyleri de normal olan hastalarda sorun büyük olasılıkla boşaltıcı sistemdeki bir tıkanıklık olacaktır ve bu durumda da yaklaşık %100 başarıyla testis biyopsisinde sperm elde edilebilir. Bu hastalarda genelde semen hacmi düşüktür. Bu durumda önerilen kadının mikroenjeksiyon için hazırlanmasını takiben testis biyopsisinin gerçekleştirilmesi ve sperm bulunması halinde taze spermler ile işlemin yapılmasıdır. Sonuç olarak bu iki durumda da tanısal testis biyopsisi yerine mikroenjeksiyona hazırlık sonrası hem tanı hem tedavi amaçlı biyopsi yapılıp sperm elde edilirse işlemin taze spermle tamamlanması makul olan seçimdir. İki durum arasındaki tedavi açısından asıl fark biyopsi sonrası sperm elde etme olasılığıdır. Obstrüktif azospermide sperm bulma olasılığı %100'e yakınken nonobstrüktif azospermide bu oran %50 civarındadır.
Azospermik erkeklerde yapılması gerekli genetik incelemeler.
Azospermik erkeklerde yapılması gereken genetik testlere döndüğümüzde yukarıda bahsettiğim obstrüktif azospermili erkeklerde kistik fibroz ve vas deferens agenezisi ile ilgili CFTR genindeki mutasyonların taranmasına ek olarak nonobstüktif azospermik hastalarda bulunabilecek genetik sorunlar testis fonksiyonlarını bozabilecek kromozom anomalileri ve sadece sperm üretimini etkileyebilecek Y kromozumu mikrodelesyonlarıdır.
Kısırlık sorunu olan erkeklerin %7’sinde kandaki akyuvarlarda yapılacak kromozom incelemesi ile tespit edilebilen kromozom kusurları vardır. Kromozom kusurlarının sıklığı sperm sayısı ile ters orantılı olup azospermik erkeklerde bu oran %15 düzeyindeyken sperm sayısı normal olan erkeklerde %1’den azdır. Kısırlık sorunu olan erkeklerde gözlenen kromozom anomalilerinin üçte ikisi cinsiyet kromozumuna aittir (Klinefelter sendromu). Erkekte majör kromozom kusurları olduğunda çiftin gebeliklerinin düşükle sonuçlanma olasılığı arttığı, ayrıca kromozom kusurlu veya doğumsal kusurları bulunan çocuklara sahip olma riskinin de yükseldiği aileye söylenmelidir. Bu durumda mikroenjeksiyon sonrası elde edilebilecek embriyoların rahme transferinden önce genetik olarak incelenmesi (Preimplantasyon Genetik Tarama, PGT) ve sadece normal bulunan embriyoların transfer edilmesi aileye önerilebilir.
Y kromozomu mikrodelesyonları ise azospermik erkeklerin %5’inde tespit edilebilir. Bu kusurlar normal karyotip tayini ile tespit edilemeyecek kadar küçük olduğundan polymerase chain reaction (PCR) olarak adlandırılan bir genetik test ile bulunabilmektedir. PCR ile tespit edilecek mikrodelesyon çiftin testis biyopsisi yöntemleriyle sperm bulma şansını belirtebileceğinden ailenin bilgilendirilmesi için önemlidir. Özellikle Y kromozomundaki AZFa ve tüm AZFb bölgelerini etkileyen mikrodelesyonların varlığında sperm bulma olasılığı ciddi düzeyde azalmaktadır.
Özetle nonobstrüktif azospermik hastalara kendilerinde bulunabilecek genetik kusurlar hakkında detaylı bilgi verilmeli ve yardımcı olabilecek genetik incelemeler önerilmelidir.
Azospermide tedavi seçenekleri nelerdir?
Azospermik erkeklerde testislerden veya epididimlerden sperm elde ederek mikroenjeksiyonda kullanılması sorunlarına kalıcı çözüm getirmemekte, ancak tüp bebek uygulamasıyla gebelik elde etmeye yaramaktadır. Bu erkeklerin daha sonra kendi kendilerine gebelik sağlama olanakları yoktur.
Nonobstrüktif azospermi vakalarında sorun yukarıda bahsedilen hipotalamus veya hipofiz bezi kusurlarına bağlı olduğunda altta yatan hastalığın düzeltilmesi, GnRH, FSH ve testosteron hormonlarıyla tedavi uygulanarak hem erkeksi fiziksel özelliklerin kazanılması hatta bazı hastalarda sperm üretiminin sağlanması mümkün olabilir. Ancak bu tedaviler sonuç verene kadar çok uzun süre gerekmektedir. Ayrıca çiftteki kısırlığa neden olan tek sorunun erkekteki azospermi olması gerekmektedir. Kadında da bir sorun olduğunda ve zaten tüp bebek uygulaması gerekiyorsa bu alternatif tedaviler kısırlığın giderilmesi için geçerli seçenekler olarak görülemez. Ayrıca bu uzun süreçte kadının yaşı da ilerleyeceğinden mikroenjeksiyonla bile gebelik olasılığı giderek düşecektir. Bu nedenle bu tedavi yöntemleri ancak erkekte sperm üretimi dışındaki sorunların giderilmesinde düşünülmelidir.
Asıl sorunun testislerde sperm üretimi olduğu primer testis yetmezliği vakalarında testisteski sorun ya doğumsaldır veya viral enfeksiyonlar, radyasyon, kemoterapi, travma gibi dış faktörlere bağlı gelişmiştir. Sperm üretimi bozuklukları sertoli cell only (SCO) sendromu, matürasyon arresti (sperm üretiminin çeşitli safhalarında takılması), tubuler skleroz (sperm üretiminin gerçekleştiği tüplerin hasarı) nedenli olabilir. Bu durumların hiçbirisinin günümüzde kalıcı tedavisi yoktur ve testisten cerrahi yöntemlerle sperm elde edilerek mikroenjeksiyonda kullanılması tek seçenektir.
Testislerde sperm üretiminin normal olduğu ve taşıyıcı kanallarda tıkanıklıklara bağlı obstrüktif azospermide tıkanıklığın cerrahi olarak giderilmesi bir seçenek olabilir mi? Taşıyıcı kanalların mikrocerrahi ile düzeltilmesi ileri düzeyde eğitim ve yüksek deneyim gerektiren bir işlemdir. Dünyadaki en deneyimli merkezlerde bile mikrocerrahi sonrası gebelik elde etme oranı %40 arasında verilmektedir ve başarılı vakalarda ortalama gebelik elde süresi 12 ay olarak bildirilmektedir. Bu seçenek göz önüne alınırken yine kadında hiç bir sorun olmaması ve kısırlık sorununun sadece azosperminin giderilmesi ile aşılabilecek olması gerekmektedir. Kadın yaşının bu süreçte ilerleyerek daha sonra cerrahi başarısızsa yapılacak mikroenjeksiyon ile gebelik şansını azaltacak olması mikrocerrahi aleyhine bir diğer faktördür.
VARİKOSEL
Eşlerini gebe bırakamayan erkeklerde en sık rastlanılan anormalliklerin başında varikosel gelmektedir. Varikosel yıllardır kısırlığın en fazla suçlanan nedenlerinin başında gelmiştir. Varikosel ile kısırlık ilişkisini değişik perspektiflerden incelemekte. Eşlerini gebe bırakamayan erkeklerde en sık rastlanılan anormalliklerin başında varikosel gelmektedir. Varikosel yıllardır kısırlığın en fazla suçlanan nedenlerinin başında gelmiştir. Varikosel ile kısırlık ilişkisini değişik perspektiflerden incelemekte yarar vardır. Pampiniform pleksus adı verilen ve testislerden kirli kanı taşıyan damar sistemindeki genişlemelere varikosel adı verilmektedir. Varikosel gözle görülebilir, elle hissedilebilir veya Doppler ultrason incelemesi ile saptanabilir. Doppler ultrason ile saptanan varikosellere subklinik varikosel adı verilir. Varikoseli olan erkeklerde kısırlık dışında en belirgin yakınma kronik kasık ağrısı ve baskı hissidir. Bugün için sadece klinik varikoselin yani gözle görülen veya elle hissedilen varikoselin önemi olduğu kabul edilmektedir.
Daha önce eşini gebe bırakmış olan erkeklerin sinde varikosel bulunmaktadır. Kadının normal olduğu kısır çiftlerde ise varikosel görülme oranı %5- 40 civarındadır. ABD de askere alınan genç erkeklerin %20'sinde klinik varikosel görülmüştür. Bu erkeklerin daha sonraki uzun dönem takiplerinde varikoseli olan ve olmayanların eşlerini gebe bırakabilme oranlarında farklılık saptanmamıştır.
Varikoselin nasıl kısırlık yaptığına dair herkes tarafından kabul gören bir teori yoktur. Varikoseli olan erkeklerin menilerinde stres paterni adı verilen sperm morfoloji ve hareket bozukluğu görüldüğü söylenmiş olsa da benzer bozuklukların varikoseli olmayan erkeklerde de görülmüş olması bu bulgunun önemine gölge düşürmektedir. Varikoseli olan erkeklerde sperm sayı hareketlilik ve yapısal özelliklerinde varikoseli olmayan erkeklere oranla farklılık maalesef bütün çalışmalarda gösterilmemiştir.
Varikoselin bugün için tedavisi cerrahidir. Mikro cerrahi ile spermatik ven ligasyonu adı verilen bir operasyonla variköz genişleme gösteren damarlar bağlanır. Bu operasyon endoskopik olarak yapılabileceği gibi radyolojik embolizasyon teknikleri de kullanılabilir. Tekniklerin birbirleri ile karşılaştırmalı çalışmaları olmadığından hangisinin daha üstün olduğu konusunda kesin bir görüş birliği yoktur. Genel olarak ürologlar arasında kabul gören görüş subklinik varikosellerin tamirinin herhangi bir faydası olmadığı şeklindedir. Klinik yani elle hissedilen veya gözle görülen varikosellerin özellikle kronik kasık ağrısı veya baskı hissi ile beraber olanlarının ve adolesan çağda görülen varikosellerin tedavi edilmeleri konusunda da görüş birliği mevcuttur. Ürologlar tarafından yaygın olarak yapılsa da androloglar ve jinekologlar tarafından daha süpheci bir şekilde yaklaşılan konu ise semen parameterleri bozuk infertil erkeklerde varikosel tamirinin yararı olup olmadığıdır. Yapılan randomize çalışmaların topluca irdelenmesinde varikosel tamiri yapılan ve yapılmayan erkeklerin eşlerini gebe bırakabilme şanslarında herhangi bir değişiklik olmadığı gözlenmektedir. Özellikle azospermi veya şiddetli oligospermi (sperm sayısı 0 olan veya ml de 1 milyonun altında olan erkekler) olgularında varikosel tamirinin yeri yoktur. Sperm sayısı 5 milyonun üzerinde olan, kadının genç olduğu ve kısırlık süresinin kısa olduğu olgularda ise varikosel tamiri düşünülebilir.
Ameliyat sonrası tekrarlayan varikosellerde ise ikinci bir cerrahinin hastanın yakınmaları olmadıkça yeri yoktur. Sonuç olarak bugün varikosel özellikle kısır çiftlerde çok fazla ve çoğu zaman gereksiz tanı alan ve çoğu zamanda gereksiz tamir edilen bir olgudur. Varikosel ile kısırlık ilişkisinin tam netleşmemesi ve tedavinin faydası gösterilememesi nedeniyle varikosellerin bugün için kısırlık araştırmasında rastlanılan tesadüfi bir bulgu olduğu ve yaklaşımında buna göre yapılması gerektiği düşünülmektedir
