TSRM ÜREME SAĞLIĞI VE İNFERTİLİTE DERNEĞİ

Endometriozisli hastalar, tipik olarak pelvik ağrı, infertilite ya da adneksiyel kitle ile prezente olurlar. Persistan adneksiyel kitlelerde endometrioma çıkarılması ya da başka bir pelvik patoloji için cerrahi endikasyonu oluşabilir. Cerrahi ya da medikal tedavi, endometriozise bağlı ağrının tedavisinde etkilidir ancak infertil bir çift sözkonusu olduğunda kadındaki endometriozisin tedavisi, cevaplanması zor bazı karmaşık klinik soruların ortaya çıkmasına neden olur. Aslında endometriozisli infertil bir kadının tedavisini planlamaktan daha çok klinik yönetim gerektiren pek az infertilite sorunu vardır.   

Endometriozisli kadınlarda doğurganlık nasıl etkilenir?

Doğurganlık ya da fekundite bir kadının bir ayda canlı doğum yapabilme ihtimali olarak tanımlanmıştır. Normal çiftlerde doğurganlık aylık %15-20 arasında değişir ve yaşla birlikte azalır. Tedavi edilmemiş endometriozisli infertil kadınlarda ise aylık doğurganlık (fekundite) %2 ile %10 arasında değişmektedir. Çeşitli çalışmalarda infertil kadınların %15 ile %50’sinde endometriozis bulunduğu, endometriozisli kadınların ise %30 ile %50’sinin infertil olduğu öne sürülmektedir. İnfertil kadınlarda endometriozis insidansı (%48), tubal sterilizasyon yapılmış fertil kadınlardan (%5) daha yüksektir. Yine farklı çalışmalar, infertil kadınlarda endometriozisin fertil kadınlardan 6-8 kat daha fazla olduğunu doğrulamaktadır. Endometriozisin infertiliteye yol açtığı, ya da doğurganlıkta düşüşe sebep olduğu halen tartışmalı bir konudur. Endometriozis ve infertilite arasındaki ilişkiye işaret eden pek çok makul kanıt olmasına rağmen bir sebep sonuç ilişkisi ortaya konamamıştır. Endometriozisin infertiliteye yol açtığı önermesinden yola çıkarsak hastalığın eradikasyonu ile doğurganlığın artması beklenebilir.

 

Endometriozis ile infertiliteyi ilişkilendiren biyolojik mekanizmalar nelerdir ?

Endometriozis ve infertilite arasındaki bağlantıyı açıklamak için pek çok mekanizma öne sürülmüştür. Bu mekanizmalardan hiçbirinin kadınlarda doğurganlığı azalttığı kanıtlanamamıştır. Bununla birlikte, bazı mekanizmalar aşağıda tartışılmıştır.

Bozulmuş Pelvik Anatomi

Endometriozis kaynaklı olanlar da dahil olmak üzere, majör pelvik adhezyonlar, overlerden oosit salınımını, ovum yakalanma yada transportunu inhibe edebilir.

Peritoneal Fonksiyonlarda Değişim

Pekçok çalışma, endometriozisli kadınlarda, peritoneal sıvının volümünde ve aktive makrofaj konsantrasyonundaki artış ile birlikte,  peritoneal sıvıdaki prostaglandin, interleukin-1, tümör nekrozis faktör ve proteazların konsantrasyonlarında da artış olduğunu ortaya koymuştur. Endometriozisli kadınların peritoneal sıvılarının, normal cumulus-fimbria ilişkisini bozan bir ovum yakalama inhibitörü içerdiği bildirilmiştir. Bu değişiklikler oosit, sperm, embryo yada fallop tüpü fonksiyonları üzerinde olumsuz etkiler yaratabilir.

Hormonal ve Hücresel Fonksiyonlardaki Değişim

Endometriozisli kadınların endometriumlarında IgG ve IgA antikorları ile beraber lenfosit sayısı da artmış bulunabilir. Bu anormallikler endometrial kabul kapasitesi ve embryo implantasyonu üzerinde olumsuz etkiler oluşturabilir. Endometriozisli bazı kadınlarda endometrial antijenlere karşı oluşan otoantikor düzeylerinin artış gösterdiği bildirilmiştir.

Endokrin ve Ovulatuar Anormallikler

Endometriozisli kadınlarda luteinize unrupture folikül sendromu, luteal faz disfonksiyonu, anormal foliküler gelişim, prematür ve multipl luteinizan hormon dalgalanmaları gibi endokrin ve ovulatuar disfonksiyonlar olabileceği öne sürülmüştür. Ancak bu hipotezleri doğrulayacak kanıt bulunamamıştır.

Bozulmuş İmplantasyon

Bozulmuş endometrial fonksiyonun, endometriozisli kadınlarda görülen doğurganlık düşüşüne katkısı olduğunu destekleyen kanıtlar vardır. Endometriozisli bazı kadınlarda implantasyon esnasında endometrial αvβ  integrin (bir hücre adhezyon molekülü) ekspresyonunun azalmış olduğu gösterilmiştir. Son zamanlarda endometriozisli infertil kadınlarda L-section (blastokist yüzeyinde trofoblastı kaplayan bir protein) için endometrial hücrelerde ligand üretiminde rol alan bir enzimin de çok düşük düzeylerde olduğu gözlenmiştir. Bu veriler endometriumun fonksiyonel bozukluklarının, hem implantasyon mekanizmasını bozduğunu hem de endometriozise yol açtığını öne süren hipotezi desteklemektedir.

 

Endometriozis İle İlişkili İnfertilitenin Tedavisi

Bekle-gör Yönetimi (Ekspektan)

Çok merkezli prospektif bir kohort çalışmada bekle-gör yönetimine tabi tutulmuş 168 endometriozisli hasta ile 263 açıklanamayan infertilite vakası karşılaştırılmış ve doğurganlıkları (fekundite) arasında belirgin fark olmadığı anlaşılmıştır (100 kişi/ay için 2.52). Diğer çalışmalarda aylık doğurganlık hızlarının 0.14 il 0.45 arasında değiştiği belirlenmiştir. Genel populasyon ile karşılaştırıldığında gebelik hızlarında önemli bir düşüş olmasına rağmen, ciddi pelvik adhezyonu olmayan erken evre endometriozis hastalarında spontan gebelikler oluşabilmektedir. Ancak pelvik anatominin aşırı derecede bozulmasıyla komplike olmuş ileri evre endometriozis hastalarında gebelik hızının neredeyse %0 olduğu bildirilmiştir.

Endometriozis ile İlişkili İnfertilitenin Medikal Tedavisi

Bugüne kadar elde edilen kanıtlar endometriozis ilişkili infertilitede medikal tedavinin bir değeri olmadığı yönündedir. 2007’de Hughes  tarafından yapılan 24 randomize kontrollü çalışmanın meta-analizinde ovulasyon supresyon ajanları (danazol, GnRH agonistleri, medroxyprogesteron, gestrinone ve oral konraseptifler) ile plasebo (OR 0.79; %95 Cl 0.54-1.14; p=0.21) yada tedavisiz izlem (OR 0.80; %95 Cl 0.51-1-24 p=0.32)  arasında gebelik hızları açısından fark olmadığı ortaya konmuştur. Medikal ajanların hiçbiri diğerinden daha etkili ya da daha iyi değildir. Bu ilaçlar gebelik hızlarını artırmak biryana fertilizasyonu geciktirmekte ve doğurganlık (fekundite) üzerine olumsuz etki yaratmaktadırlar. Ayrıca önemli yan etkileri ve azımsanmayacak maliyetleri vardır. Bu nedenle bu ilaçların endometriozis ilişkili infertilite tedavisinin yönetiminde IVF dışında kullanılmaları önerilmemektedir. Endometriozis ilişkili infertilite tedavisi için hazırlanan ESHRE guideline’ında ovaryan fonksiyonların hormonal süpresyonunun hafif, orta yada ciddi düzeyde endometriozisli hastalarda fertilite durumunu iyileştirmediği belirtilmekte ve bu amaçla kullanılmaması önerilmektedir (öneri derecesi A, kanıt düzeyi 1a).

 

Endometriozis ile İlişkili İnfertilitenin Cerrahi Tedavisi

Erken evre endometriozis için cerrahi (ASRM evre 1-2)

Erken evre veya peritoneal endometriozisin destrüksiyonu ile infertil kadınlardaki gebelik oranlarının  nasıl  etkilendiğine dair  2 randomize kontrollü çalışma yapılmıştır. Çok merkezli Kanada çalışmasında (ENDOCAN), peritoneal implantların laparoskopik ablasyonunun yapıldığı grupta konsepsiyon oranı %36,6 (63/172) iken, diagnostik laparoskopi grubunda oran %21,9’dur (37/169). Çok merkezli İtalyan çalışmasında, operatif laparoskopi grubunda %19,6 (51/10),diagnostik laparoskopi grubunda ise %22,2 (10/45) gebelik gözlenmiştir. Her iki çalışmanın sonuçları ele alındığında 1,65’lik odds ratio elde edilmektedir ki istatistiki olarak anlamlılık göze çarpar. Analiz çalışması örneğin geç gebelikler için sınırlandırılma yapılırsa, çalışma grubunda ‘gebelik’ oranı %26, kontrol grubunda ise %18 olarak saptanır. Mutlak yarar oranındaki  %8’lik artış tedavi için gerekli sayının 12 olduğuna karşılık gelmektedir (1 ilave gebelik için 12 laparoskopik girişim). Ancak evre 1-2 olguların preoperatif tanılarının yapılamaması ve infertilite nedeniyle laparoskopi yapılan kadınların sadece 1/3-1/2’sinin bu  durumda  olmaları nedeni ile aslında bu tahminin 2 veya 3 kat daha fazla olması gereklidir. Peritoneal implantların eksizyonu veya koagulasyonunun etkin olmadığı da ayrıca bildirilmiştir.

İleri evre endometriozis için cerrahi (ASRM evre 3-4)

ESHRE yönetim şemasına göre endometriozisin tanı ve tedavisinde hiçbir randomize çalışma veya meta analiz,orta-şiddetli endometriozis olgularında cerrahi eksizyon ile gebelik ilişkisi adına net cevap verememişlerdir. Kontrollü olmayan çeşitli çalışmalar, endometriotik over kistlerinin laparoskopik tedavisi ile postoperatif üreme performansı arasında çeşitli sonuçlar ortaya koymaktadırlar. Bu çalışmalarda gebelik oranları %30’dan %67’ye kadar değişkenlik göstermekte, ortalama %50 olarak seyretmektedir. Bu değişkenliğin nedeni olarak hasta seçimindeki ve yayın aşamasındaki bias gösterilebilir. Çalışmayı bırakan hastalar ve takibi yapılamayanlar da bu duruma katkıda bulunan etkenlerdir. Tek veya iki taraflı kistik lezyonu olan kadınlar nadiren spesifiye edilmektedirler. Tek taraflı endometrioma olgularında, opere edilen taraf gonad hasarlanabilir ve gebelik elde edilmişse de, bu durumda karşı taraf gonad fonksiyon görmüş olabilir. Cerrahi sonrasında elde edilen gebeliğin ne kadarının IVF’e bağlı olduğunu çok az yayın bildirmektedir. Bu nedenle gebelik başarısını tam anlamıyla laparoskopiye bağlamak tartışmaya açık bir konudur. Yeterli kontrol gruplarının sağlanamaması ile, postoperatif ve spontan gebelik oranları arasındaki farkı ortaya koymak da çok mümkün olmamaktadır. Bu bilgiler ışığında, endometriotik kistlerin uzaklaştırılması ile elde edilen oranlar, aslında iddia edilen %50’lerin altında gözükmekte, peritoneal implantların tedavi sonrası oranlarından çok da farklı gözükmemektedir. Tüpleri normal kadınlarda, işlem sonrası 12. ayda gebelik üzerine potansiyel mutlak yarar artışı hipotetik olarak %25’in üzerinde değildir. Böylelikle tedavi edilmesi gereken olgu sayısı (NNT) 4 olmaktadır. Lezyonların yerleşim yerine göre de cerrahi işlem etkilenmektedir.

Minimal veya orta derece implantlar laparoskopi öncesinde tanımlanamazken endometriomalar USG ile kolayca tanı alabilmektedir. Endometriomaların cerrahi sonrası sonuçları uzunca tartışılmış konulardır. Birçok otör, endometriomaları ekstraovaryen psödokist olarak nitelendirmekte, kapsülün eksizyonu ile genişçe over korteksinin de kaybı ile folliküler rezervin azladığını ifade etmektedir. Bu nedenle sadece kistin açılması ve takiben  vaporizasyon/koagülasyon işleminin yapılması gündeme gelmiştir. Ancak birçok çalışma postoperatif over yanıtından bağımsız olarak, gebelik oranlarının eksizyon işleminden negatif etkilenmediğini ortaya koymaktadır. Yapılan 2 randomize kontrollü çalışmaya göre, (Beretta et al 1998, Alborzi et al 2004), eksizyon tekniği üstün bulunmuş (gebelik oranları %60,9 vs %23,4); gebelik için odds ratio 5,11 olarak saptanmış ve NNT 2,7 olarak saptanmıştır. Vaporizasyon/koagülasyon tekniği ile endometrioma rekkürens riskindeki artış bir diğer bildirilen durumdur. Bu sonuçlar aslında endometrioma tedavisinde cerrahinin ne kadar etkili olduğunun indirekt göstergesidir.  Vaporizasyon/koagülasyon etkin değil hatta tedavisiz grup ile eş değer görülür ise, eksizyon faydalı olarak değerlendirilebilir. Ancak bunları öngörmek adına RCT ihtiyaç vardır. İnfertil kadınlar için konservatif cerrahi, evre 3-4 olgularda endometriotik over kistleri için erken over kanserini dışlamak için de endikedir. Ancak eksizyon işleminin reprodüktif prognoza katkısının ne kadar olduğuna dair az kanıtın varlığı ve cerrahi yapılmamış kadınlarda konsepsiyon şansının ne kadar olduğunu henüz net bilmediğimiz hasta ile paylaşılmalıdır.

Tablo I: Endometriozisle ilişkili infertilitesi olan asemptomatik kadınlarda cerrahi yapılmasına dair uluslar arası derneklerin önerileri

 

Klinik durum	Öneriler
	ESHRE 2007	ASRM 2006	RCOG 2006
Erken evre (I-II) endometriozis	Sınırlı fayda: cerrahi öneriliyor	Çok az fayda: cerrahi öneriliyor	Gösterilmiş fayda: cerrahi öneriliyor
İleri evre (III-IV) endometriozis	Olası fakat kanıtlanmamış fayda: cerrahi öneriliyor	Olası fayda: cerrahi öneriliyor	Olası fayda: kesin bir öneri yok
Post-operatif adjuvan tedavi	Faydası yok: önerilmiyor	Faydası yok: önerilmiyor	Faydası yok: önerilmiyor
IVF öncesinde cerrahi	Endometrioma ≥ 4cm ise öneriliyor	Faydası şüpheli: öneri yok	Endometrioma ≥ 4cm ise öneriliyor
Rekürren endometriozis	Öneri yok	İkinci bir cerrahi önerilmiyor	Öneri yok

 

 

Cerrahinin Olumlu ve Olumsuz Yönleri

Bir cerrahi işlemin artı ve eksilerini değerlendirmek için o işlemin mutlak yarar artışını ve bununla ilintili morbiditesini dengeli biçimde irdelemek gerekir. Örnek olarak, endometriotik kistlerin enükleasyonu genellikle olaysız seyrederken, rektovajinal plakların eksizyonu yüksek morbidite ile seyretmekte, özellikle rektovajinal fistül oranları tecrübeli ellerde bile %10 kadar yüksek olabilmektedir. Sonuç olarak endometriomalı infertil kadınlarda cerrahi ile avantajlı sonuçlar alınsa da, derin infiltre lezyonlarda durum aynı değildir. Endometriomaların cerrahi ile çıkarılmaları konusunda cerrahlar makul sınırlar içerisinde farklılıklar gösterseler de, rektovajinal endometriozis eksizyonu kesin bir biçimde operatör bağımlıdır. Özel eğitim almamış kişilerce komplikasyon oranları dramatik biçimde artış eğilimindedir.

 

Farklı lezyon türlerinin gebelik oranlarına etkisi üzerine tartışmalar, aslında basit bir gerçeği gizlemektedirler: tüpleri hasarlanmamış kadınlarda, endometriozis ilintili infertilite cerrahisinin etkinliği, farklı klinik durumlarda ve evrelerde aynı olabilir. Bu hipotez, 1037 kadının dahil edildiği ve 12 yıl süren bir çalışma ile denenmiştir. İlk basamak cerrahi sonrası 1037 kadının lezyon yerinden bağımsız olarak genel konsepsiyon oranı %25 olarak saptanmıştır. Bu oran düşük gözükse de cerrahinin etkisine dair yapılmış birkaç randomize kontrollü çalışmanın (RKÇ) sonuçları ile tutarlıdır.

 

Relaps olgularında gebelik elde etmede cerrahinin etkinliği azalmış olarak saptanmıştır. Bunun birkaç nedeni olabilir; hastalık sonuçları etkileyecek kadar agresif seyili olabilir; cerrahiye sekonder gelişmiş de-novo adezyonlar  ve endometriomalar nedeni ile re-laparotomilerin yapılması sonucu over rezervinde azalmalar gebelik üzerine olumsuz etkide bulunurlar. İki karşılaştırmalı ve non-randomize çalışma bu sonuçları dsteklemektedir (Pagidas et al 1996, Cheewadhanaraks et al 2004). IVF öncesi cerrahinin gebelik üzerine olumlu etkisi olduğuna dair net veri yoktur. ART öncesi laparoskopi, sonuçları iyileştirmekten ziyade fiziksel değerlendirmeye dayanır. Ancak geçirilmiş cerrahisi olan hastalarda ek cerrahinin yaratacağı sorunlar dikkatle değerlendirilmelidir.

 

Endometriozis ile İlişkili İnfertilitenin Yardımcı Üreme Teknolojileri ile Tedavisi

Süperovulasyon ve intrauterin inseminasyon (SO/IUI)

Gonadotropinlerle süperovulasyon (SO) ve intrauterin inseminasyon (IUI) infertil kadınların tedavisinde sıklıkla kullanılırlar. Bir NIH Reproductive Medicine Network çalışmasında evre 1-2 endometriozis yada açıklanamayan infertilitesi olan  932 infertil çift intraservikal inseminasyon (IC),  IUI, gonadotropin/(IC) yada gonadotropin/(IUI) uygulanması açısından randomize edilmiştir. Bu geniş RKÇ da gonadotropin/IUI grubundaki aylık doğurganlık (0.09); IUI grubundan (0.05), gonadotropin/IC grubundan (0.04)  ve IC grubundan (0.02) belirgin derecede yüksek bulunmuştur.

Pek çok çalışma, endometriozis ilişkili infertilite tedavisinde SO/IUI ile başarı elde edildiğini bildirmektedir. (Tablo II). Ancak ileri evre endometrioziste süperovulasyon ve IUI’ı inceleyen çalışmalar kısıtlıdır.ESHRE guidelinelarında IUI ile birlikte ovaryan stimulasyonun hafif-orta endometrioziste fertiliteyi artırdığı, ancak stimulasyonsuz IUI’ın etkisinin net olmadığı kararına varılmıştır (öneri dereceri A, kanıt düzeyi 1b). Akılda tutulmalıdır ki ovaryan stimulasyon, ovaryan endometrioziste progresyona neden olabilir. IUI ile birlikte KOH kullanımı en fazla 3-4 siklus ile sınırlandırılmalıdır. Sonuç alınamazsa IVF-ET uygulanması düşünülmelidir.

 

Tablo II: Evre I veya II endometriozisi olan infertil kadınlarda tedavi modalitesine göre siklus fekunditesi 

Grup	Açıklanamayan infertilite	Endometriozis-ilişkili infertilite
Tedavi	Guzick	Deaton	Chaffkin	Fedele	Kemmann
Tedavi yok veya  intraservikal inseminasyon	0.02	0.033	—	0.045	0.028
IUI	0.05a	—	—	—	—
Klomifen	—	—	—	—	0.066
Klomifen/IUI	—	0.095a	—	—	—
Gonadotropinler	0.04a	—	0.066	—	0.073a
Gonadotropin/IUI	0.09a	—	0.129a	0.15a	—
IVF	—	—	—	—	0.222a

^a p<.05, tedavi vs tedavi yok

İn vitro fertilizasyon (IVF)

Endometriozisin IVF sonuçlarına olan etkisi halen tartışmalıdır. Bazı çalışmalarda, endometriozis ile açıklanamayan ya da tubal faktörlü infertilitede IVF başarılarının benzer olduğu bildirilirken, bazılarında ise endometriozis varlığında başarı oranlarının düştüğü bildirilmektedir. Erken dönemlerdeki çalışmalarda,  oositlerin laparoskopik elde ediliyor olması ve laboratuar koşullarının günümüzdeki kadar gelişmemeiş olması bulgulardaki bu çelişkiyi açıklayabilir. Ancak, endometriozis aynı zamanda fertilizasyonun, implantasyon oranlarının ve oosit eldesinin azalması ile de ilişkilidir ve endometriozisteki düşük implantasyon oranlarının, embryo kalitesi ya da uterin reseptiviteden daha çok, azalmış ovaryan rezerv ile ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür. İngiliz Human Fertilisation and Embryology Autorithy (HFEA) veri tabanında yapılan bir analizde açıklanamayan infertilite ile karşılaştırıldığında, endometriozisin IVF ile elde edilen canlı doğum oranları üzerine olumsuz etkisi olmadığı öne sürülmüştür. Endometriozisin ICSI uygulanan hastalarda implantasyon ve gebelik oranları üzerine olumsuz etkisi olduğuna dair kanıt yoktur.

Çok sayıda çalışmada, ileri evre endometriozisi olan hastalarda IVF öncesi uzun dönem GnRH agonist tedavisinin, kazanılan oosit sayısının ve transfer edilen embryo sayısının artışı, daha yüksek implantasyon ve gebelik oranları ve daha az preklinik abort oranları nedeniyle fertilizasyon oranlarını artırabildiği bildirilmiştir. ESHRE guidelinelarında, endometriozis ilişkili infertilitede IVF kullanımının, özellikle tubal fonksiyon bozukluğu, erkek faktör infertilitesi ve/veya diğer tedavilerin başarısız olması durumlarında uygun bulunduğu bildirilmektedir. Dahası endometriozis, tubal infertiliteden daha düşük IVF gebelik oranları ile ilişkilidir. Orta-ciddi endometrioziste, artmış gebelik oranları ile ilişkili bulunduğu için IVF ten önce uzun süreli GnRH agonist tedavisi kullanımı düşünülebilir. Erken evre endometriozisi olan hastalarda, IVF sonuçları, tubal faktör ya da açıklanamayan infertilitesi olan hastalardakine benzerdir. GnRH agonist tedavisinin IVF ile kombinasyonu daha ileri evre hastalıkta faydalı olabilir.

Ciddi endometriozisin IVF sonuçları üzerine etkisi nedir?

Ciddi endometriozis IVF için geçerli bir endikasyondur. Ancak ciddi endometriozisin IVF sonuçlarını etkileyip etkilemediği halen tartışmalı bir konudur. Bu konuda, literatürde birbiriyle çelişen bulgular sunulmaktadır. Ciddi endometriozis durumunda pek çok faktör IVF prognozunu etkileyebilir: inflamatuar etkileri, adhezyonlar ve over tutulumu ile endometriozisin kendisi; overlere yönelik (sıklıkla tekrarlayan) cerrahilere bağlı azalmış ovaryan rezerv ya da ciddi endometriozis nedeniyle oosit eldesinin zorlaşması. Üstelik oosit kalitesini azaltıp azaltmadığı ve endometriozisin (ancak adenomyozisin değil) implantasyon oranlarını etkileyip etkilemediği  de sorgulanmaktadır.

Yukarıda bahsi geçen konuların hepsine adım adım cevap vermek kolay değildir. Bu, bir taraftan çalışılan hasta popülasyonunun heterojenitesine, diğer taraftan prospektif randomize kontrollü çalışmaların yapılmasındaki güçlüklerden kaynaklanmaktadır. 2002 yılında 22 çalışma ile yapılan bir meta analizde (endometriozisli 2377 IVF siklusu ile endometriozisi olmayan 4383 IVF siklusunun karşılaştırılması),  endometriozisin IVF sonrası gebelik oranlarını düşürme eğiliminde olduğu gösterilmiştir. Sonuçta odds oranları gebelik için, 0.56 (95% IC:0.44-0.56); implantasyon için, 0.86(95% IC: 0.85-0.88); ve fertilizasyon için, 0.81(95% IC:0.79-0.83) olarak saptanmıştır. Üstelik IVF sonuçları, endometriozisin ciddiyeti baz alınarak da karşılaştırılmıştır. Ciddi endometriozisi olan hastalar, orta dereceli endometriozisi olan hastalarla karşılaştırıldığında, gebe kalma ihtimallerinde %36’lık bir azalma olduğu gözlenmiştir (odds ratio 0.64; 95% IC: 0.35-1.17). Bununla çelişir bir şekilde diğer çalışmalar, endometriozisin IVF sonuçlarına etkisi olmadığını ya da minimal bir etkisi olduğunu göstermektedir. IVF sonrası kümülatif doğum oranları üzerine yapılan bir araştırmada, endometriozisli hastalarda doğum oranlarının %63.2, tubal infertilitesi olan hastalarda %55.8, açıklanamayan infertilitesi olan hastalarda %51.8 olduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar yorumlanırken bir kontrol grubu olmadığı için dikkatli olunmalıdır.

Donmuş embryo transfer sonuçlarını kapsayan bir çalışmada, kümülatif doğum oranlarının evre 1-2 endometrioziste %55.8, evre 3-4 endometrioziste %40.3, referans grubunda (tubal infertilite) %43.7 olduğu saptanmıştır. Tedavide siklus iptalinin ciddi endometriozisi olan grupta özellikle fazla olduğu not edilmelidir(%50).

Kümülatif gebelik oranlarının tatminkar düzeylerde kalmasına rağmen, endometriozis, özelliklede ciddi endometriozis, IVF başarı oranlarını düşürmeye meyillidir. Ancak iptal edilen siklusların oranındaki yükseklik sonuçların yorumlanmasını değiştirebilir. Özetle, endometriozisli hastalarda, durumun ciddiyeti ile oranlı bir çabuklukla, IVF tedavisine başlanmalıdır.

 

Ciddi endometriozis durumunda uygun ovaryan stimulasyon protokolü ne olmalıdır?

Endometriozisli hastalar, IVF düşünüldüğünde, diğer hastalarla aynı ovaryan stimulasyon protokolüne alınmalıdır. Protokol seçimi için kriterler endometriozisi olan ve olmayan hastalarda aynıdır. Endometrioziste,  ağrı sorunu hesaba katılmalıdır. İdeal protokol maksimum sayıda matür oosit üreten ve hasta konforunu da en üst düzeyde tutan protokoldür. Son olarak, ovaryan yetmezliğin (sıklıkla tekrarlayan) cerrahiye bağlı olma olasılığına karşın, stimulasyon esnasında ve öncesinde, endometrial kist ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Bu bağlamda GnRH agonistleri ve FSH yada hMG ile uzun protokoller gereksinimi karşılayabilir. Agonistler ile down-regülasyon foliküler kohortun homojenizasyonuna ve siklus kontrolüne olanak sağlar. Ayrıca endometriozisle ilişkili pelvik inflamasyonun azaltılmasında da etkilidir. Bu amaçla uzun dönem pitüiter down-regülasyon protokolleri (stimulasyonun başlamasından 3 ay önce) önerilmiştir. Bazı otörler down regülasyonun 6 aya kadar uzatılmasını önermektedir. Uzun süreli down-regülasyon, rekombinant FSH stimulasyonundan çok hMG stimulasyonuna gereksinim gösteren, derin bir endojen gonadotropin eksikliğine yol açar. Başlangıç dozu, desensitizasyon kontrolü esnasında alınabilecek olan antral folikül sayısı baz alınarak belirlenmektedir. Ovaryan stimulasyonunun süresi aynıdır. Cochrane veritabanı meta analizinde, çoğul gebelik, düşük, ekstra-uterin gebelik yada malformasyon riskleri göz önüne alındığında, bir neticeye varmak için yeterli veri bulunmamaktadır. Başka bir çalışma, uzun dönemli down-regülasyon protokollerinin daha uzun süreli stimulasyon ve daha fazla miktarda gonadotropin gerektirdiği, daha az sayıda oosit ve daha az sayıda kaliteli embryo elde edildiğini göstermiştir. Ancak, implantasyon oranları daha yüksek bulunmuştur. Uzun süreli down-regülasyon protokolleri, IVF öncesi cerrahi endikasyonu bulunmuyorsa (örneğin ciddi erkek infertilitesinde), cerrahi eksikse yada uygulanması mümkün görünmüyorsa (nitekim bu nedenle IVF’e alınıyorsa hasta), veya IVF’e başlanacağı esnada klinik/ultrasonografik rekürrens varlığında önerilebilir. Endometriozisli hastalarda, GnRH antagonist protokolleri için endikasyonlar iyi tanımlanmamıştır.

 

İnfertil Olgularda Endometriomaların Yönetimi

Endometrioma, over içinde ektopik endometrial dokunun büyümesiyle ortaya çıkan ovaryan bir kitledir. Araştırmacıların çoğu, endometriomaların fallop tüplerinden geçen endometrium kalıntılarının sonucu olduğuna inanmaktadır-transplantasyon teorisi-overin pelvik peritona yapışmasına ve progresif invajinasyonuna sebep olur. Bu teoriye göre, endometrioma, duvarı tersine çevrilmiş  over korteksinden oluşan bir pseudokistdir ve bu nedenle çıkartılması gelecekteki fertilite üzerine olumsuz etkiye sebep olabilecek normal over dokusunun çıkartılmasını da içerebilir.

Günümüzde IVF uygulanan tüm hastaların 10%-25%‘inin endometriozis tanısı aldığı, bunların 17%-44% ‘sinde ayrıca ovaryan endometriomaların olduğu tahmin edilmektedir. İn vitro fertilizasyon endometriozis ile ilişkili subfertilitenin tedavisinde  temel tedavi haline gelmiştir. Her nekadar GnRH agonistleri ile medikal tedavinin endometrioma boyutunda 51% ‘e varan küçülme sağlayabileceğine dair bir takım kanıtlar mevcutsa da, endometriomaların cerrahi olarak çıkartılması, subfertilite ile başvuran hastalarda en efektif yaklaşım olmaya devam etmektedir.

Endometriomaların cerrahi tedavisinin over rezervi üzerindeki olumsuz etkisi ile ilgili birtakım kayda değer endişeler mevcuttur. Gerçek ovaryan kapsülü olan over kistlerini (dermoidler, seröz ve müsinöz kisler) çıkartmanın vakaların 6% ‘sında bir miktar over dokusunun çıkartılması ile sonuçlandığı bildirilmiştir. Karşıt olarak,  endometriomaların 50% den fazlasında primordial folikül içeren over dokusu çıkartılmaktadır. Bu muhtemelen normal over dokusuna yapışık endometriomanın çıkartılması sırasında karşılaşılan teknik zorluklarla ilişkilidir. Kistektomi sonrası azalmış ovaryan yanıtı tek başına cerrahi hasara bağlarken dikkatli olunmalıdır. Endometriotik kistleri olan overlerin, diğer tip benin kistlere kıyasla halihazırda daha az sayıda folikül ve vasküler aktivite sergilediği bilinmektedir. Dahası, izole endometriomanın siklus üzerindeki etkisini ortaya koymak vakaların coğunda eşlik eden peritoneal hastalık olması sebebiyle zordur.

 

Endometrioma varlığında ovaryen yanıt nasıl etkilenir?

Hiperstimülasyona ovaryan yanıt, IVF başarı oranını belirlemede can alıcı rol oynar. Artan dozlarda gonadotropin kullanımına rağmen az sayıda folikül geliştiren kadınlarda prognoz kötüdür. Bu bağlamda, ovaryan yanıtın endometriomanın varlığında veya çıkartılması sonrasında hasar gördüğü dikkate değerdir. Güncel bir metaanalizde, Gupta ve ark. etkilenmiş kadınlarda etkilenmemiş olan kontrollere kıyasla gelişen folikül sayısının ve toplanan oositlerin daha az olduğunu göstermişlerdir. Konu ile ilgili yapılmış çeşitli çalışmalardan elde edilen sonuçlar da bu bulguları desteklemektedir. Endometriomaların ve/veya çıkartılmalarının ovaryan yanıt üzerindeki zararlı etkileri tek taraflı hastalığı olan hastalara odaklanmış çalışmalarla ve aynı hastada etkilenmiş ve karşı taraf intakt gonadda hiperstimülasyona yanıtın değerlendirildiği çalışmalarla desteklenmiştir. Tüm çalışmalar birlikte değerlendirildiğinde, bu çalışmalar daha önce opere edilmiş overlerde gelişen folikül sayısı ve toplanan oositlerde anlamlı düşüş olduğunu kuvvetle desteklemektedir. Gebelik oranları açısından durum farklıdır. IVF başarı oranlarında endometrioma-ilişkili azalmış yanıt olasılığı daha az kabul görmektedir. Gupta ve ark. metaanalizlerinde hastalığı olan kadınlarda klinik gebelik oranı için 1.07 lik Odds Rasyo (OR) bildirmişlerdir (95% CI 0.63-1.81). Elde edilen follikül sayısı ve gebelik oranlarına dair bu karşıt sonuçları açıklamak üzere en az iki hipotez mevcuttur.

İlk olara hasar nitel değil nicel olabilir. Başka bir değişle, ovaryan rezervi doğal olarak azalmış kadınlara kıyasla, endometriozisden etkilenmiş kadınlarda daha az sayıda ancak kalitesi etkilenmemiş oosit elde edilebilir. İlginç olan, Ragni’nin yaptığı ve endometrioma nedeniyle opere edilmiş overler ile kontralateral intakt gonadların cevabının karşılaştırıldığı tek prospektif çalışmada, gelişen folikül sayısı ve elde edilen oosit sayısında belirgin düşüş gözlenirken; etkilenmiş ve etkilenmemiş overlerden elde edilen oositlerin fertilizasyon oranları arasında fark izlenmemiştir (Ragni ve ark.,2005).

İkincisi, ovaryan endometriomalar çoğunlukla tek taraflıdır. Her iki gonad vakaların sadece %19-28’sinde etkilenmiştir. Kontralateral intakt over etkilenmiş olanın azalmış fonksiyonunu yeteri kadar kompanse edebilir. Bu bağlamda, bilateral endometriomalı kadınlara odaklanmış çalışmalar daha bilgi verici olabilir. Esinler ve ark. bilateral hastalığı olan 23 kadını 99 etkilenmemiş kontrol ile karşılaştırdı (Esinler et al.,2006). Siklus başına gebelik oranı çalışma grbunda daha düşüktü (%35’e karşılık %43) fakat istatistiksel olarak anlamlı değildi. Bilateral endometrioma nedeniyle opere edilmiş 68 kadın ve 136 yaşa göre eşleştirilmiş kontrol ile Somigliana ve ark.’nın yaptığı daha geniş bir çalışmada, başarı oranlarında istatistiksel olarak anlamlı düşüş gösterilmiştir (Somigliana ve ark.,2008). Çalışma grubunda klinik gebelik ve doğum için odds rasyo (OR) sırasıyla  0.34 (95% CI 0.12-0.92) ve 0.23 (95% CI 0.07-0.78) olarak bulunmuştur.

Özetle, bu gözlemsel çalışmaların ışığında ovaryan yanıtın etkilenmiş gonadda değişime uğradığı sonucu desteklenmektedir. Her ne kadar hasar nitel olmaktan ziyade nicel olsa da bazı vakalarda etki  son derece belirgin olup sadece birkaç oosit elde edilebilir. Bu bağlamda, Ragni ve ark.nın bildirdiği opere overlerde ko-dominant folikül gelişiminde 34% başarısızlık not etmeye değerdir (Ragni ve ark.,2005). Bu durum bilateral hastalığı olan kadınlarda büyük öneme sahip olabilir.

Endometriomanın ovaryen yanıta etkisi: primer mi yoksa sekonder mi ?

Günümüzde ovaryan yanıtta endometrioma ilişkili hasarın cerrahi öncesi veya cerrahiyi takiben ortaya çıktığını gösteren yeterli veri yoktur. Endometrioması olan ve IVF için seçilmiş kadınları opere edip etmeme kararında etkili olacağından konunun netleşmesi en çok bu noktada önem kazanır. Şu anki kanıtlar hem endometrioma ilişkili hasarı hem de cerrahi ile ortaya çıkan hasarı destekler niteliktedir.Bu iki durumun göreceli öneminin netleştirilmesi gerekmektedir.

Endometriomadan kaynaklanan hasar

Maneschi ve ark. ovaryan bening neoplazımları çevreleyen ovaryan korteksin patolojik kesitlerini kullanılarak, endometriomalarda teratomlar veya bening kist adenomlara kıyasla cerrahi öncesinde folikül sayı ve aktivitesinin azalmış olduğunu göstermişler ve hastalığın overe zararlı olduğunu öngörmüşlerdir (Maneschi ve ark.,1993). Dahası, bir tavşan modelinde Kaplan ve ark. overlerdeki endometrial implantların ovulasyon noktalarının sayısını azalttığı göstermişlerdir (Kaplan ve ark.,1989). Ne yazık ki opere edilmemiş gonadların IVF sırasında ovaryan stimülasyona cevabını gösteren veri oldukça sınırlıdır. Endometriomaların IVF sonuçlarına etkisine ilşkin çalışmaların büyük çoğunluğu önceden opere edilmiş kadınlara odaklanmıştır. Bu yüzden hasarın endometriomanın gelişimi sırasında mı yoksa cerrahiye sekonder mi olduğu net değildir. Bildiğimiz kadarı ile bu konuyu işaret eden sadece bir bildiri mevcuttur (Somigliana ve ark.,2006).Bu çalışmada, IVF için seçilmiş, tek taraflı endometrioması olan 36  kadın incelenmiştir. Etkilenmiş ve karşı taraf etkilenmemiş gonadlarda ko-dominant folikül sayısı sırasıyla 3.0 ± 1.7 ve 4.0 ± 2.2 olarak bulunmuştur (p=0.01). Bu farklılık etkilenmiş overlerde 25% azalmaya karşılık gelmektedir (95 % CI 6-44)

Cerrahiden kaynaklanan hasar

Son birkaç yılda endometriotik kistlerin cerrahi olarak çıkartılmasının ovaryan rezerv üzerindeki etkisi araştırmacıların ilgisini çekmiştir. Cerrahinin potansiyel olumsuz etkisi kistektomi sırasında istenmeden çıkartılan ovaryan dokudur. Belirgin kapsüllü over kistlerinin konservatif  laparaskopik cerrahisi (örn. teratomlar ve bening kist adenomlar ) sırasında beraberinde  sağlıklı over dokusunun çıkartılması son derece nadirdir (Hachisuga ve Kawarabayashi,2002; Muzii ve ark.,2002). Bunun aksine, çıkartılan endometriomaların 50% den fazlasında primonrial foliküller  izlenmektedir; bu muhtemelen  güçlü yapışıklıklara da neden olan gerçek bir kapsül olmamasına bağlı olup, ayrıca çıkartılma sırasındaki teknik zorluklara da bağlı olabilir. Bu nokta, endometriomanın inverte ovaryan korteksin duvarını oluşturduğu bir psödokist olduğunu bildiren ve en fazla kabul gören patojenik teoriyi işaret eder (Brosens ve ark.,1996). Bu bağlamda kistin çıkartılmasının istemeden de olsa sağlıklı ovaryan dokunun çıkartılmasını da içermesi sürpriz değildir.

Ovaryan cevap üzerinde cerrahinin olumsuz etkisi sadece laparaskopik stripping sırasında sağlıklı ovaryan dokunun çıkartılmasından değil, ayrıca cerrahi ile ilişkili lokal inflamasyon ve koagülasyosyona karşı  oluşan vasküler cevaptan da kaynaklanabilir. Aslında, bilateral hastalık nedeniyle her iki overden laparaskopik olarak endometrioma çıkartılmasının 2.4% prematür ovaryan yetmezlik riski vardır (Busacca ve ark.,2006). Patojenik mekanizmalar, ovaryan stroma hasarı ile birlikte ovaryan vaskülarizasyonu azaltarak, ovaryan rezerv ve fonksiyonu azaltabilir. İlginç olarak, büyük endometriomalar için yapılan  laparaskopik cerrahi sonrası overlerin doppler incelemesi, gonada kalıcı zararı gösteren ovaryan stromal kan akımında azalmayı göstermektedir (Wu ve ark.,2003).

 

IVF öncesinde endometriomaların yönetimi nasıl olmalı?

Cerrahi olmayan tedavi

Ovaryan endometriotik kistler medikal tedaviye zayıf yanıt verir. Medikal tedavi ağrıyı iyileştirmede bir miktar etkilidir fakat endometriozisli kadınlarda fertiliteyi iyileştirmede tamamen etkisizdir. Medikal tedavi kistin daha fazla büyümesine engel olabilir yada boyutunu küçültebilir, ancak küçülme endometritik dokuda azalmaya değil kist içindeki sıvının azalmasına karşılık gelir. Bu nedenle endometriomalı infertil kadınlarda tek başına medikal tedavi düşünülmemelidir.

 

Buna karşın,  IVF den birkaç ay önce GnRH analogları kullanılarak hipofizin supresyonu endometriomalı kadınlarda başarı oranını arttırabilir. Hipotetik faydalı etkiler oluşturulan hipogonadotropik hipogonadizme benzer endokrin çevreden kaynaklanan amenoreden, veya GnRH analoglarının aromataz ekspresyonu üzerindeki veya uterin NK hücreler üzerindeki etkilerinden köken alabilir, fakat bunlar hala spekülatifdir. Bu konudaki güncel bir metaanaliz, IVF öncesi  GnRH analogları ile 3-6 aylık tedavinin endometriozisli kadınlarda  klinik gebelik ihtimalinin 4 kat arttırdığını göstermektedir (Sallam ve ark.,2006). Bu sonuçlar toplamda sadece 165 hasta ve 78 gebeyi içeren çalışmalardan çıkartıldığından dikkatle değerlendirilmelidir. Dahası, metaanalize dahil edilen çalışmaların üç tanesi özellikle endometriomalı kadınlara odaklanmış çalışmalar değildir. Ancak, yine de bu sonuçlar bize göstermektedir ki kombine yaklaşımın faydası olup olmadığının belirlenmesi adına ileri randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.

Bazı vakalarda cerrahiye bir alternatif, ilk kez Aboulghar ve ark. (1991) tarafından uygulanan, ultrason eşliğinde ovaryan endometriomaların aspirasyonu olabilir. Sadece kist aspirasyonu olsun  veya rekürrensi azaltmak adına aspirasyona ek olarak irrigasyon veya sklerozan ajan enjeksiyonu yapılsın, yayınlanmış kanıtlar halen çok tatminkar değildir. Kullanılan sklerozan maddeler tetrasiklinden metotreksata, rekombinat interlökin-2 den etanole  kadar değişkenlik göstermektedir. Cerrahiyi kabul etmeyen veya cerrahinin kontrendike olduğu hastalarda, kist aspirasyonu her nekadar hastalığın rekürrensi yüksek olsa da oosit eldesini iyileştirebilir.

 

Cerrahi yapılması

Randomize kontrollü çalışmaların (RKÇ) eksikliğine rağmen endometriomaların cerrahi tedavisinin gebelik şansını attrırdığına dair genel bir görüş birliği vardır. Cerrahiyi takiben gebelik oranları 30 ile 67% arasında değişmekte ve ortalama 50% gebelik oranları bildirilmektedir. IVF için seçilmiş kadınlarda spontan gebelik oranlarının artması ihtimali bile dikkate değerdir; altı çizilmelidir ki bu anlamda cerrahinin sağladığı yararın büyüklüğü yeterince ortaya konmamıştır, fakat  muhtemelen çok sınırlıdır.

IVF programına alınmış  endometriomalı hastalarda cerrahinin spesifik rolü randomize kontrollü bir çalışma ile incelenmiştir (Demirkol ve ark.,2006). Bu çalışmada, 99 hasta ya konservatif cerrahiye (n= 49) yada cerrahi yapılmaksızın IVF’e (n=50) yönlendirilmiştir. Ovaryan cerrahi daha uzun stimülasyon, daha yüksek FSH gerekliliği ve daha az oosit sayısı ile sonuçlanmış ancak gebelik ve implantasyon oranları arasında iki grup arasında farklılık saptanmamıştır. Gebelik oranları ovaryan cerrahi grubunda ve ekspektan yaklaşım uygulanan grupta sırasıyla 34 ve 38% olarak bulunmuştur. Bugüne kadar bu konu ile ilgili yayınlanmış tek RKÇ budur. Daha önce yapılan bir gözlemsel çalışmanın sonuçları benzer sonuçları işaret etmektedir. Garcia-Velasco ve ark. (2004) daha önce ovaryan endometrioması çıkartılmış 133 kadın ile işlem sırasında endometrioması olan 56 kadının IVF sonuçlarını karşılaştırmışlardır. İlk grupta uygulanan gonadotropin dozları daha yüksek ve pik E2 düzeyleri anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. Fakat, elde edilen oosit sayısı, elde edilen embriyo sayısı ve transfer edilen embriyo sayısı farklılık göstermemiş ve iki gruptaki gebelik oranları sırasıyla %25 ve %23 olarak bulunmuştur (p=NS).

Bu bağlamda, not etmeye değerdir ki endometriomanın cerrahi olarak çıkartılması sırasında kullanılan tekniklerin tümü sonuç üzerinde benzer etkiye sahip olmayabilir. Özellikle, endometriomanın bir ‘ekstra ovaryan psodokist’ olduğu göz önüne alınarak sadece açılıp kistin iç yüzünün vaporizasyonu veya koagüle edilmesi, stripping tekniği ile birlikte kaçınılmaz olarak ortaya çıkan ovaryan korteksin çıkartılmasını engelleyebilir. Her nekadar  stripping tekniği ile  defalarca daha yüksek spontan gebelik oranları ve daha düşük rekkürrens oranları bildirimişse de belki de heriki tekniğin kombine kullanılması over rezervinin daha fazla korunmasına yardımcı olabilir. Başka bir ifade ile, endometrioma genel olarak stripping tekniği ile çıkarılabilir ancak vaskülarizasyonun en önemli olduğu yer olan hilusda vaporizasyon uygulanabilir.

 

Cerrahi veya ekspektan yaklaşımın riskleri nelerdir?

Ovaryan yanıt ve YÜT siklusları sırasında konsepsiyon şansı, bir hekimin endometriomalı bir hastayı cerrahiye yönlendirme kararı vermeden önce göz önünde bulundurması gereken faktör değildir.

Cerrahi maliyetlidir ve komplikasyonsuz değildir. Güncel bir mataanalize göre, laparaskopi ile ilişkili major ve minor komplikasyon oranı sırasıyla 1.4 ve 7.5% dir (Chapron ve ark., 2002). Bu durum endometriozisi olan ve IVF için seçilmiş hastalarının çoğunun ileri evre hastalığı olması ve genellikle  önceden en az bir kez opere edilmiş olası sebebiyle daha da önem kazanır. Çoğunda kalın adezyonlar gelişmiştir ki bu da cerrahiye bağlı komplikasyonların riskini daha da attırmaktadır. Ender de olsa üreter ve barsak yaralanmaları ve buna bağlı sekeller beklenmelidir.

Diğer yandan, ekspektan yaklaşım da aşağıda belirtilen potansiyel risklerle ilişkilidir:

(i)Bilinmeyen bir erken dönem malignensinin atlanması. Cerrahi olarak çıkartılma ve histolojik inceleme erken dönem over kanserini tanımlamak için olmazsa olmazdır. Tanısal tekniklerdeki ilerlemelere rağmen risk kesin olarak dışlanamaz. Endometriotik örneklerde gizli malignensi ile ilgili mevcut iki büyük seride risk 0.8 ve 0.9 olarak bildirilmştir ki bu olayın ender ancak mümkün olduğunu gösterir. Dikkatli bir sonografik inceleme ve zaman içinde hastanın sıkı takibi bu olasılığı dışlayabilir.

(ii)Pelvik abse gelişimi. Endometriomanın kanlı içeriği mükemmel bir kültür ortamı sunabilir ve enfeksiyonların yayılımını kolaylaştırabilir. Oosit toplanmasını takiben pelvik abse gelişiminin defalarca bildirilmiş olması sürpriz değildir. Bu durum yoğun klinik tedavi gerektirir ve cerrahi gerekli olabilir. Bu bağlamda biz, proflaktik antibiyotik tedavisinin rutinde kullanılması gerektiği ve endometriomanın delinmemesi için gerekli tüm gayretin gösterilmiesi gerektiğine inanmaktayız.

(iii) Endometriozisin progresyonu. Endometriozis östrojen bağımlı bir hastalık olduğundan ve YÜT sikluslarında bu hormonun periferal düzeylerinde anlamlı artış belirlendiğinden, etkilenmiş hastalarda olası olumsuz etkiler için bir miktar tehlike söz konusudur ancak bu daha ziyade teorik bir riskdir.

(iv)Diğer komplikasyonlar. Opere edilmemiş endometriomaların diğer riskleri endometriomanın rüptürüne sebep olma riski, foliküler sıvının endometrioma içeriği ile kontaminasyonu, oosit toplama sırasında zorluklar ve preterm doğum, intrauterin gelişme geriliği gibi artmış obstetrik komplikasyonları içerir. İlk riske ilişkin veriler anekdotaldir, halbuki endometriotik sıvının oosit kalitesi üzerine etkisi halen tartışmalıdır. Oosit eldesini attırmada cerrahinin yararları endometriomanın over içindeki lokalizasyonu hesaba katılarak, özellikle eğer sağlıklı foliküller kistin arkasında lokalize olmuşsa ve over fikse ise,  değerlendirilebilir.

 

IVF Öncesinde Endometriomaların Yönetiminde Öneriler

Yukarıdaki bilgilerin ışığında eğer varsa, IVF öncesi ovaryan endometriotik kistlerin çıkartılmasının faydası nedir? Ovaryan kistektomi sonrası gonadotropinlere yanıtın azaldığı ve toplanan oosit sayı ve kalitesinin en azından iyileşmediğini gösteren tatmin edici kanıtlar mevcuttur. Dahası, cerrahi hastayı cerrahinin kaçınılmaz riskleri ile karşı karşıya bırakır. Buna karşın, ekspektan yaklaşım ile ilgili riskler çoğunlukla anekdotal veya klinik olarak süphelidir.

Özetle, IVF öncesi ovaryan endometriomanın laparaskopik olarak  çıkartılmasının fertilite sonuçları üzerine ek getirisi yoktur. Bu nedenle biz genellikle gebeliğe kadar geçecek süreyi kısaltmak, cerrahi komplikasyonların önüne geçmek ve hasta maliyetini azaltmak için direkt IVF ye geçmeyi önermekteyiz. Cerrahi, eşlik eden medikal tedaviye yanıtsız ağrı, malignensinin güvenle ekarte edilememesi veya büyük kistlerin varlığı gibi spesifik durumlar için akılda bulundurulmalıdır (Tablo III’e bakınız). IVF öncesi cerrahi uygulamak için çap eşik değeri over içindeki endometrioma lokalizasyonuna göre belirlenmelidir. 3 veya 4 cm den büyük bir kisti opere etme kararlarının tümü, birini yada diğerini destekleyen veri olmadığından keyfidir. Cerrahlar akılda bulundurmalıdırlar ki, eğer tüm sağlıklı büyüyen foliküllere endometriomaya zarar vermeden ulaşılabiliyorsa,  asmptomatik hastalarda 4 cm hatta 5 cm lik kistler bile cerrahi gerektirmez; bununla birlikte büyüyen folikülleri saklayan küçük kistler, özellikle over fiske olduğunda müdahale gerektirebilir.

Tablo III: IVF için seçilmiş endometriomalı hastalarda cerrahi uygulama yada uygulamama kararı verirken göz önünde bulundurulması gereken klinik değişkenler

 

Karakteristikler	Cerrahi lehine	Ekspektan yaklaşım lehine
Endometriozis için önceki müdahaleler	yok	≥1
Ovaryan rezerv¹	İntakt	Hasar görmüş
Ağrı semptomları	Var	Yok
Bilateratite	Monolateral hastalık	Bilateral hastalık
Sonografik malignite bulguları²	Var	Yok
Büyüme	Hızlı	Stabil

¹Ovaryan reverv serum markerleri veya önceki hiperstimülsyon sikluslarına dayanarak tahmin edilir; ²sonografik malignite bulguları solid komponent, lokülarite, ekojenite, şeklin düzenliliği, duvar, septa, lokasyon ve peritoneal sıvı varlığıdır.

 

SONUÇ: ENDOMETRİOZİSLİ İNFERTİL KADINLARDA KLİNİK YAKLAŞIM

Endometriozis ilişkili infertilite yönetiminde bir klinik hükme varmak kolay değildir çünkü çeşitli tedavi yöntemlerinin etkinliğini değerlendirip karşılaştıran az sayıda RKÇ bulunmaktadır. Dahası mevcut veriler birbiriyle çelişmekte ve kesin bir sonuca varılamamaktadır.

Evre 1-2 endometriozis şüphesi olan infertil kadınlarda klomifen, gonadotropin yada IVF-ET tedavisi önermeden önce laparoskopi yapıp yapmama konusunda bir karar verilmelidir. Bu karar sürecinde hastanın yaşı, infertilite süresi, aile öyküsü ve pelvik ağrı gibi faktörler dikkate alınmalıdır. RKÇ gözlemlerine dayanarak, laparoskopi yapıldığında, görünen endometriozis odaklarının güvenli ablasyon yada eksizyonunun yapılacağı hesaba katılmalı ve bu, tedavisi planlanırken hasta ile açıkça konuşulmalıdır. Elbette eşlik eden ağrı söz konusu olduğunda laparoskopi ve cerrahi tedavi uygun yaklaşım olacaktır. Laparoskopi sonrası ekspektan yaklaşım genç hastalar için bir seçenek olabilir. Alternatif olarak süperovulasyon ile IUI da önerilebilir. Kadının yaşı tedavi planlamasında önemli bir faktördür. 35 yaşından sonra doğurganlıkta önemli bir düşüş olmakta, spontan abortus riski artmaktadır. Endometriozisin ve ileri yaşın doğurganlık üzerine olan olumsuz etkileri birbiri üzerine eklenebilir. Bu nedenle ileri yaş hastalarda ekspektan yaklaşım yerine SO/IUI yada IVF-ET gibi daha agresif tedavilere yönelmek daha akılcı olacaktır.

Başka infertilite nedeni tanımlanamamış ASRM klasifikasyonuna göre evre 3-4 endometriozisi olan infertil kadınlarda laparoskopi ve olası laparotomi ile konservatif cerrahi yapılması tavsiye edilmektedir. Çeşitli çalışmalar ilerlemiş endometriozisi olan kadınlarda cerrahi tedavinin fertiliteyi artırdığına işaret etmektedir. Aynı zamanda bu çalışmalar ciddi endometriozisi olan infertil kadınlarda ekspektan yaklaşım iyi bir seçenek olmadığını da göstermektedir. Ancak şunun altı çizilmelidir ki evre 3-4 endometriozisin cerrahi tedavisinin sonuçlarını belirleyecek RKÇ bulunmamaktadır. 

Evre 3-4 endometriozisi olan ve daha önce bir ya da daha fazla infertilite operasyonu geçirmiş olan infertil kadınlarda IVF-ET diğer infertilite operasyonlarından daha iyi bir seçenektir. Cerrahi tedaviyi takiben IVF-ET uygulaması ile direkt IVF-ET uygulamasının gebelik sonuçlarını karşılaştıran yeteri kadar güçlü prospektif randomize çalışma bulunmamaktadır. Orta-ciddi düzeyde endometriozisi olan hastalarda, ilk cerrahi uygulaması fertiliteyi sağlamıyorsa IVF-ET etkili bir alternatiftir. Özetle endometriozis ilişkili infertilitede, cerrahi uygulama ile birlikte IVF-ET tedavisinin gebelik sonuçları üzerine etkilerini değerlendirmek için henüz çok az veri mevcuttur. 

 

ÖZET VE ÖNERİLER

• Endometriozis ilişkili infertilite tedavisi ile ilgili çok az sayıda RKÇ mevcuttur  
• Yönetim planı oluşturulurken hasta yaşı, infertilite süresi, aile öyküsü, pelvik ağrı ve endometriozisin derecesi dikkate alınmalıdır.
• Bir nedenle laparoskopi yapılacağı zaman görünen endometriozis odaklarının güvenli ablasyonu ya da eksizyonunun da yapılacağı hesaba katılmalıdır.
• Evre 1-2 endometriozis ve ilişkili infertilitesi olan genç hastalarda ekspektan yaklaşım, ya da laparoskopi sonrası süperovulasyon/IUI düşünülebilir.
• 35 yaşında veya daha yaşlı olan hastalar, SO/IUI ya da IVF-ET ile tedavi edilmelidir.
• Evre 3-4 endometriozisle ilişkili infertilitesi olan kadınlarda laparoskopi veya laparotomi ile cerrahi yaklaşımda bulunulacaksa bunun konservatif olması esastır.
• Konservatif cerrahi sonrasında gebelik elde edilemeyen veya ileri yaşta olan evre 3-4 endometriozisli kadınlarda IVF-ET etkili ve doğru olan yaklaşımdır.